专利名称：具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物及制备、操作方法变色牙、活髓牙和死髓牙上的瑕疵等严重影响了牙齿美观，牙齿的美观问题直接影响到人们的容貌和日常生活中的交流，人们迫切地希望恢复牙齿的自然色泽。因此，牙体漂白成为口腔临床中重要的治疗项目之一。牙体漂白技术是最普通的一种美容治疗，它是美白牙齿最简单、损伤最小、最经济的的方式，其基本过程是一种氧化反应，漂白剂进去变色的釉质和牙本质中释放漂白物质。 漂白的效果取决于着色的原因、着色的部位、深度、色素渗入牙齿结构的时间长短等，漂白剂渗透在着色处并保持足够的时间以去除深部的着色的能力等。另外，不同的漂白技术，其漂白成分、漂白浓度、漂白剂使用的时间、使用的方式不同，漂白效果也大相径庭。基本的漂白方式可分为以下三种，即诊室内活髓牙漂白、夜间活髓牙漂白和无髓牙漂白。诊室内活髓牙漂白技术采用浓度相对较高(25%-35%)的过氧化氢，在诊室内有医生操作使用。目前，市场上有许多高浓度的漂白凝胶可供使用，一些利用光和热来加速和催化反应，一些则是直接使用。夜间活髓牙漂白，也被称为家庭漂白、牙列套漂白、口腔保护型漂白等，是采用定制的抽真空形成的牙列套附上低浓度漂白剂嘱患者自行在夜间戴用的一种漂白方式。夜间活髓牙漂白最早在1968年由Klusmier医生在正畸保持器中添加含过氧化氢漱口水，在正畸保持的同时无意中达到了漂白的效果。1989年， Haywood和Hayman在定制的夜间漂白牙套中加入10%的过氧化脲，实现夜间漂白，并在世界范围内推广，这项技术才被世界所认可。随后，各式各样的商品化的漂白产品陆续出现， 使漂白技术得到了飞速的发展。死髓牙的漂白技术发展较慢，无髓牙的漂白效果和安全性都有待进一步的提高。牙体漂白药剂可分为还原型和氧化型，目前市场上的漂白药剂以氧化型为主，其组成包括氧化漂白剂、增稠剂和稳定剂，商品化的漂白药剂通常含有香料、再矿化剂等辅助成分。氧化漂白剂是其主要作用成分，目前绝大多数的牙齿漂白技术是以过氧化物作为漂白的氧化活性物质，常用的药品包括过氧化氢、过氧化脲、过硼酸纳等。在实际应用中，诊室内漂白通常是直接使用较高浓度的过氧化氢溶液作为氧化漂白剂，同时引入光照、超声等其他手段加速过氧化氢的分解。家庭牙齿漂白凝胶则通常都是以过氧化脲作为漂白凝胶的氧化活性物质。这种物质既具有很好的稳定性，便于保存，同时在一定条件下又都能以一定的速度释放产生过氧化氢分子，实现牙齿的漂白。目前，家庭漂白技术采用的主要材料是过氧化脲(carbamide peroxide)，它为尿素和过氧化氢的结合物质，临床上常用的浓度10%-15%。当PH调整到5. 5 7. 0弱酸性时， 可作为漂白剂使用。使用时唾液中水份将弱结合的尿素和过氧化氢分解，过氧化氢继而产生游离根，与牙齿中的色素反应，发挥其漂白作用。过氧化脲需在酸性条件时发挥作用，但其对釉质的影响相对于其他漂白物质来说较小。进一步研究表明，PH值在5. 3-7. 2的过氧化脲并未发现对牙齿有任何的酸蚀作用。Basting等研究表明，使用过氧化脲漂白时，初期釉质有软化现象，但随着时间的修复，除了表面有微小的临床改变外，没有观察到明显釉质的软化现象。因此，10%-15%过氧化脲作为漂白物质是安全有效的。夜间漂白技术在治疗多数前牙变色时效果较好。但在单个前牙变色，牙面上特定部位深染(氟斑牙的棕色斑块、四环素牙的色素带等)以及牙颈部敏感部位不能接触漂白物等情况存在时，其临床应用受到很大的限制。另外，不必要的漂白物接触牙龈时，通常会造成牙龈炎症。即使临床上针对这些情况可对牙列套进行部分修整，但仍然存在着漂白剂渗漏问题，影响漂白效果。因此，很有必要研制出一种新的漂白药物实现漂白成分的靶向性、可控性释放，进一步提高牙齿美白的质量，减少牙齿敏感和牙龈炎症等副作用发生。
本发明的目的在于提供一种新型医用或家用的具备定位治疗和温控功能的牙齿增白复合物及其制备、操作方法。为了实现上述发明目的，本发明提供了一种制备具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物的方法，通过N-异丙基丙烯酰胺具备最低临界溶解温度的特点，调节增白药物释放温度为高于存储温度而略低于口腔内环境温度，使药物在室温或存储条件下保持稳定，而在进入口内加速释放；同时在牙齿增白复合物中加入纳米磁性颗粒，方便定位治疗。本发明制备具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物的方法，包括以下步骤 步骤1、制备油酸改性的Fe3O4纳米磁性颗粒；步骤2、以Fe3O4纳米磁性颗粒为核心，利用细乳液聚合法包覆N-异丙基丙烯酰胺制得复合物A;步骤3、在室温下，将所述复合物A与过氧化脲混合搅拌2-4小时，再经过离心处理，弃去上清液即得到所述温敏磁靶向性的牙齿增白复合物。具体的，步骤1包括取FeCl2和FeCl3中的至少一种物质溶解于去离子水中，搅拌均勻，加热到60-70°C后加入氨水和油酸，再保持恒温搅拌，用磁铁吸引分离沉淀物，洗涤干净沉淀物。步骤2包括以所述Fe3O4纳米磁性颗粒为核心，混合偶氮二异丁腈，并分散加入到乙酸丁酯中，再加入十二烷基苯磺酸钠水溶液，然后将混合物用细胞粉碎器通过超声波处理10-20分钟，得到均勻分散的细乳液体系；另取N-异丙基丙烯酰胺和亚甲基双丙烯酰胺配成水溶液，加到上述细乳液体系中，机械搅拌，通氮气半个小时后，在70-80°C下反应4个小时，反应产物用磁分离后重新分散到去离子水中得混合物A。作为混合物A的另一种配方制备方式，步骤2包括以所述Fe3O4纳米磁性颗粒为核心，混合乙烯基三甲氧基硅烷与十二烷基苯磺酸钠水溶液，然后将混合物用细胞粉碎器通过超声波处理10-20分钟，得到均勻分散的细乳液体系；另取N-异丙基丙烯酰胺和亚甲基双丙烯酰胺配成水溶液，加到上述细乳液体系中，机械搅拌，通氮气半个小时后，在70-8(TC下反应4个小时，反应产物用磁分离后重新分散到去离子水中得混合物A。步骤3包括在室温下，取制备好的IOml复合物A，加入IOml浓度10_25%过氧化脲混合搅拌2-4小时。搅拌完成后通过离心处理，弃去上清液即得到所述温敏磁靶向性的牙齿增白复合物。为了实现上述发明目的，本发明还提供了具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物，其包括以下组成成分50-60重量份Fe3O4，1000-1200重量份N-异丙基丙烯酰胺， 1000-2200重量份过氧化脲。根据本发明的一个优选实施例，上述牙齿增白复合物还包括50-60重量份偶氮二异丁腈，1500-1700重量份乙酸丁酯，50-60重量份十二烷基苯磺酸钠，100-250重量份亚甲基双丙烯酰胺。根据本发明的另一个优选实施例例，上述牙齿增白复合物还包括40-50重量份乙烯基三甲氧基硅烷，40-50重量份十二烷基苯磺酸钠，150-200重量份亚甲基双丙烯酰胺。根据使用需要，还可选择加入以下至少一种的微量成分增稠剂、磨料、保湿剂、表面活性剂、供氟盐、颜料、甜味剂、香精和防腐剂。为了实现上述发明目的，本发明还提供了一种对牙体全部表面或特定部位进行增白的操作方法，利用定制的具有磁力性能的牙列套，在牙齿变色部位引导含有纳米磁性颗粒的牙齿增白复合物的聚集和释放，达到牙齿定位增白的效果。本发明对牙体全部表面或特定部位进行增白的操作方法，包括步骤根据治疗者牙齿形状制作大小匹配的具有磁力性能的牙列套，或者根据治疗者牙齿需漂白部位形状在常规牙列套上设置磁性涂层，形成具有磁性涂层的常规牙列套；
在治疗者牙齿上安装好所述具有磁力性能的牙列套或具有磁性涂层的常规牙列套；将具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物填充在牙列套中，在牙齿变色部位引导含有纳米磁性颗粒的具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物的聚集和释放，在口腔内环境温度下加速释放牙齿增白复合物有效成分，其中所述具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物包括成分Fe304、 N-异丙基丙烯酰胺、过氧化脲；以及去除牙列套，清洁牙齿。本发明具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物加入了温敏反应的化合成分和纳米磁性颗粒，具有制造成本低、操作方便、易于保存、定位准确度高的特点。将该复合物放置于口腔内温度环境能快速诱导药物释放，涂敷在牙齿表面能使牙齿全部或特定部位显著增白。可实现漂白成分的靶向性、可控性释放，解决了漂白剂渗漏问题，进一步提高牙齿美白的质量，减少不必要的漂白物接触牙龈时牙齿敏感和牙龈炎症等副作用发生。

101、制备油酸改性的Fe3O4纳米磁性颗粒；
102、以所述Fe3O4纳米磁性颗粒为核心，利用细乳液聚合法包覆N-异丙基丙烯酰胺制得复合物A ；
103、在室温下，将所述复合物A与过氧化脲混合搅拌2-4小时，再经过离心处理，弃去上清液即得到所述温敏磁靶向性的牙齿增白复合物。具体的，步骤101包括取FeCl2和FeCl3中的至少一种物质溶解于去离子水中，例如，取150-200gFeCl2和FeCl3混合物加入IL去离子水中搅拌均勻，加热到60_70°C后加入 30mL氨水和20mL油酸，再保持恒温搅拌，用去离子水洗涤2次后用磁铁吸引分离沉淀物，再用乙醇和丙酮洗涤干净。步骤102包括以Fe3O4纳米磁性颗粒为核心，取0. 05gFe304纳米磁性颗粒混合 50-60mg偶氮二异丁腈分散加入到1. 5-2g乙酸丁酯中，再加入90mL十二烷基苯磺酸钠水溶液，然后将混合物用细胞粉碎器通过超声波处理10-20分钟，得到均勻分散的细乳液体系。另取1-1. 5g N-异丙基丙烯酰胺和0. 1-0. 2g亚甲基双丙烯酰胺配成30mL水溶液，加到上述细乳液体系中，机械搅拌，通氮气半个小时后，在70-80°C下反应4个小时，反应产物用磁分离后重新分散到70mL-80mL去离子水中得混合物A。当然，作为混合物A的另一种配方制备方式，步骤102包括以Fe3O4纳米磁性颗粒为核心，混合40-50mg乙烯基三甲氧基硅烷与40-50mg十二烷基苯磺酸钠水溶液，然后将混合物用细胞粉碎器通过超声波处理10-20分钟，得到均勻分散的细乳液体系；
另取l-1.5g N-异丙基丙烯酰胺和0. 15-0. 2g亚甲基双丙烯酰胺配成30mL水溶液，加到上述细乳液体系中，机械搅拌，通氮气半个小时后，在70-80°C下反应4个小时，反应产物用磁分离后重新分散到70mL-80mL去离子水中得混合物A。步骤103包括在室温下，取制备成好的IOml复合物A，加入IOml浓度10_25%过氧化脲混合搅拌2-4小时。搅拌完成后通过离心处理，弃去上清液即得到所述温敏磁靶向性的牙齿增白复合物。本发明具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物的实施例一包括以下组成成分 50-60重量份Fe3O4，1000-1200重量份N-异丙基丙烯酰胺，1500-2000重量份过氧化脲。此外，还包括50-60重量份偶氮二异丁腈，1500-1700重量份乙酸丁酯，50-60重量份十二烷基苯磺酸钠，100-250重量份亚甲基双丙烯酰胺。本发明具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物的实施例二包括以下组成成分 50-60重量份Fe3O4，1000-1200重量份N-异丙基丙烯酰胺，1000-2200重量份过氧化脲。此外，还包括40-50重量份乙烯基三甲氧基硅烷，40-50重量份十二烷基苯磺酸钠，150-200重量份亚甲基双丙烯酰胺。上述2个牙齿增白复合物实施例中，根据使用需要，还可选择加入增稠剂以减少产品的流动性；可以加入磨料(例如磷酸二钙磨料)来增加产品的性能；可以加入保湿剂(如甘油、山梨醇和聚乙二醇)来保持产品的形状；可以加入表面活性剂以提供发泡特性；可以加入供氟盐(如氟化钠)来增加产品的抗龋齿功效；可以加入各种颜料、甜味剂、香精和防腐剂等。本发明具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物实施例三的产物配方和比例如下 Fe304:0. 053g
偶氮二异丁腈60mg 乙酸丁酯1.5g 十二烷基苯磺酸钠60mg 亚甲基双丙烯酰胺0. 15g N-异丙基丙烯酰胺1.05g 过氧化脲2g。
本发明具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物实施例四的产物配方和比例如下 Fe3O4: 0. 074g
乙烯基三甲氧基硅烷48mg 十二烷基苯磺酸钠41mg 亚甲基双丙烯酰胺0. 15g N-异丙基丙烯酰胺1.05g 过氧化脲2g。下面再详细举例介绍具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物的制备步骤 201、制备油酸改性的!^e3O4纳米磁性颗粒。取50.3g FeCl2*135.5g FeCl3溶解于IL去离子水中，搅拌均勻，取其中100ml 升温到60°C迅速加入32ml氨水，后缓慢滴加20ml油酸，恒温300r/s速度搅拌30min。用磁铁吸引分离沉淀，用去离子水洗涤5次，乙醇和丙酮各洗涤3次之后，将!^e3O4纳米磁性颗粒分散到环己烷溶液中待用。202、以!^e3O4纳米磁性颗粒为核心，利用细乳液聚合法包覆N-异丙基丙烯酰胺制得复合物A。取0. 053gFe304 纳米粒子和 60mg 偶氮二异丁腈(Azobisisbutyronitrile， AIBN)分散到1.5g乙酸丁酯中。在这个体系中加入90ml十二烷基苯磺酸钠(Sodium Dodecyl Benzol Sulfate, SDBS)水溶液(60mgSDBS/90mlH20)，然后将上述混合体系用细胞粉碎器超声10分钟，得到均勻分散的细乳液体系。另取1.05g N-异丙基丙烯酰胺(N-Isopropylacrylamide，NIPAm)和0. 15g 亚甲基双丙烯酰胺 (N, N-Methylenebisacrylamide, MBA)配成30ml水溶液，加到上述细乳液体系中，机械搅拌，通氮气半个小时后，在76°C下反应4个小时。沉淀产物用磁分离后，得复合物A重新分散到70ml去离子水中，待用。203、制备载药温敏磁靶向性过氧化脲复合物。在20°C下取制备成的复合物AlOmlJnA IOml浓度20%过氧化脲于100r/m转速下搅拌池。搅拌完成后以5000r/min转速离心，弃去上清液得温敏磁靶向性过氧化脲复合物水凝胶。利用紫外分光光度法测定上清液中过氧化脲浓度，进而计算实验所得产物过氧化脲载药率为57%。本发明还公开了一种对牙体全部表面或特定部位进行增白的操作方法，其包括以下步骤
根据治疗者牙齿形状制作大小匹配的具有磁力性能的牙列套，或者根据治疗者牙齿需漂白部位形状在常规牙列套上设置磁性涂层，形成具有磁性涂层的常规牙列套；
在治疗者牙齿上安装好具有磁力性能的牙列套或具有磁性涂层的常规牙列套；将具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物填充在牙列套中，在牙齿变色部位引导含有纳米磁性颗粒的具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物的聚集和释放，在口腔内环境温度下加速释放牙齿增白复合物有效成分，其中，具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物包括成分Fe304、N-异丙基丙烯酰胺、过氧化脲；以及去除牙列套，清洁牙齿。具体采用的材料和操作过程如下1. 1受试者选择标准
选择希望牙齿变白的志愿者30名(男10名，女20名)，年龄20— 42岁。符合下列条件①轻度牙齿变色患者(包括个别牙齿和多数牙齿变色)；②上下颂6颗前牙齐全，无龋坏，唇面没有充填体或充填体面积不超过牙冠面积的1/6 ；③Loe—Silness牙龈指数 (gingivalindex, GI)、龈上结石均在1以下；④无漂白史；⑤漂白治疗期间保证不吸烟，禁用茶、咖啡等易着色饮料；⑥保证能够参加定期回访复查。1.2实验材料
Beyond漂白剂家庭漂白系列、Opalescence漂白剂的家庭漂白系列和温敏磁靶向漂白剂。1.3实验方法
1.3.1漂白前准备及评价
漂白前1周常规洁牙，同时清除牙齿表面的任何外源性着色，浮石粉浆抛光。在暗室通过数码相机采集患者前牙图像，采集时利用标准色板进行比对，以保证每次采集图像时的一致性，再利用photoshop进行色阶处理，测得牙冠的L、a、b值。(其中L值代表物体的亮度，并以完全黑暗作为0，完全漫反射为100 ;&值正值代表红色的程度，负值代表绿的程度； b值正值代表黄的程度，负值代表蓝的程度；a、b均接近0时，代表中性颜色，如白、灰)，并计算漂白前后的色差(ΔΕ)。1.3.2漂白效果评价
藻酸盐弹性印模材取模，制作个别托盘。将患者随机分为3组①组用Beyond漂白剂进行漂白；②组用以Opalescence漂白剂进行漂白；③组用温敏磁靶向漂白剂进行漂白。将三种漂白剂重新装入Iml注射器中。对3种漂白剂分别进行编号，分别为1号、2号、3号。 指导患者如何在每晚就寝前将漂白剂注入个别托盘，戴入上下颂牙列，使之完全就位，并去除托盘边缘溢出的漂白剂。要求每个受试者每天至少刷2次牙，使所何受试者的口腔卫生情况基本相似，漂白过程持续2周。分别在漂白1、2周，漂白后1、3、6月通过拍摄数码相片，进行色剂处理后比色。1.3.3定位漂白效果评价
选取具有个别变色牙的志愿者，藻酸盐弹性印模材取模，灌石膏模；将患者随机分为3 组①组用Beyond漂白剂进行漂白；②组用以Opalescence漂白剂进行漂白；③组用温敏磁靶向漂白剂进行漂白。将三种漂白剂重新装入Iml注射器中。对3种漂白剂分别进行编号，分别为1号、2号、3号。第①、②组处理同前，将第③组需要漂白的牙面粘结磁铁，将处理好的石膏模型放置于真空压膜机中压制相应的牙列套，取出牙列套，对其进行边缘的抛光处理。将石膏模型上的磁铁取下，安装在牙列套相应的凹陷部位备用。其余方法同上。1.3.4牙齿和牙龈敏感度评价
以调查问卷形式评价定位漂白时，患者牙齿和牙龈在漂白期间和漂白后1周的敏感程度。敏感程度分为4级①无敏感；②轻度敏感；③中度敏感；④重度敏感。对中、重度敏感患者，给予脱敏凝胶，嘱患者放在敏感牙对应的托盘内。1.4数据处理
通过Spssll. 0软件运用重复测量的方差分析法分别对牙齿颜色测量结果和牙齿、牙龈敏感度分级结果进行统计处理。
2 结果


本发明公开了具有温敏磁靶向性的牙齿增白复合物及其制备、操作方法，其中，可靶向定位且具有温度敏感型的牙齿增白洁齿复合物包含强氧化性的过氧化脲的洁齿组分，还包含四氧化三铁纳米颗粒和N-异丙基丙烯酰胺为功能组分，经化学自备形成具有温敏磁靶向性过氧化脲复合物。本发明复合物具有制造成本低、操作方便、易于保存、定位准确度高的特点，可实现漂白成分的靶向性、可控性释放，解决了漂白剂渗漏问题，进一步提高了牙齿美白的质量，减少了不必要的漂白物接触牙龈时牙齿敏感和牙龈炎症等副作用发生。