专利名称：含有氨氯地平和阿托伐他汀钙溶剂化物的药物组合物的制作方法由于社会经济的发展和人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈持续增长 趋势，估计全国有高血压患者1.6亿。目前，我国每15秒钟就有一人死于心脑血管疾病，心 脑血管疾病的总发病率和死亡率已接近发达国家的水平。卫生部统计资料表明，我国城市 人口心脑血管疾病死亡率为200/10万人，农村为142/10万人，分别占死亡构成的37 %和 28% ；居死亡原因首位。高血压是一种常见病多发病，也是心脑血管病最重要的危险因素。血压水平与心 血管病发病率呈连续正相关。高血压的重要并发症脑卒中、心脏病及肾脏病严重危害我国 人民健康，致死致残率高，给个人、家庭和社会带来沉重的负担(参照非专利文献1)。我国的队列研究也表明，血清总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高 是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一。为此，对血脂异常的防治必须及早给予重 视(非专利文献幻。中国人群血脂水平和血脂异常患病率虽然尚低于多数西方国家，但随 着社会经济的发展，人民生活水平的提高和生活方式的变化，人群平均的血清TC水平正逐 步升尚。阿托伐他汀钙溶剂化物为他汀类血脂调节药，属HMG-CoA还原酶抑制剂。它本身 无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二 酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在 肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增 高血高密度脂蛋白水平，主要用于治疗或预防高胆固醇血症、混合型高脂血症、冠心病或脑 中风。阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物口服吸收良好，其生物利用度较阿托伐他汀钙三水 合物高；稳定性亦较阿托伐他汀钙三水合物好(专利文献4)。氨氯地平或其药学上可接受的盐的作用机理为阻滞钙离子进入细胞内，能有效地 松弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，扩张小动脉，减轻心脏后负荷，降低增高了的血压；它 还具有良好的心脏血管效应，诸如逆转心室肥厚，改善心脏舒张期松弛功能，保护肾功能， 轻微利尿，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥 样硬化等作用。氨氯地平口服吸收良好，且不受摄入食物的影响。给药后6 12小时血药 浓度达至高峰，绝对生物利用度约为64 80%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰 期约为35 50小时，每日一次，连续给药7 8天后血药浓度达至稳态。高血压通常与高脂血症共存，它们二者都被认为是发展成心脏病，最终导致不利 的心脏发作的主要危险因素。这些危险因素主要归因于普通机理。此外，进行高血压治疗 的患者一般好于进行高脂血症治疗的患者。因此，对这两种疾病进行单一治疗对患者是有 利的。Jukema等人在《循环》，1995(Suppl. 1)，1-197上公开了钙通道阻断剂与降脂药(例 如，HMG-CoA还原酶抑制剂)，特别是帕伐他汀联合协同治疗的证据。Oridlov等人在《心血 管药物与治疗》(CardiovascularDrug and therany)，1997，11，350上公开了氨氯地平与拉 伐他汀联合治疗动脉粥样硬化的用途。国际公开专利申请 W099/11259、中国专利 CN1617717A、CN1!351492A、CNU68053A、 CN1117566C和CN101062035A公开了包括氨氯地平和阿托伐他汀的组合，主要用于治疗或 预防动脉和相关心脏病，选自高血压、心肌梗死、高脂血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠状 动脉疾病、心力充血性心力衰竭、中风或心绞痛。因此，期望时需要双重治疗的患者能施用 这两种药物。此外，甚至更希望能以单一剂量形式施用这两种药物。
我们令人惊奇地和出人意料地发现，氨氯地平和阿托伐他汀能配制成单一剂量形 式，它是稳定的并且具有和与分开的剂量形式施用各自治疗药物等价的生物利用度，并且 含有非常低水平的杂质和/或降解产物。
阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物片已在德国、加拿大、澳大利亚等国家上市，规格分 别为 10mg、20mg、40mg 禾Π 80mg。
氨氯地平阿托伐他汀钙片，已在中国、美国、法国、日本、意大利、德国、英国、澳 大利亚、加拿大、奥地利等国家上市，规格分别为2. 5mg/10mg、2. 5mg/20mg、2. 5mg/40mg、 5mg/10mg、5mg/20mg、5mg/40mg、5mg/80mg、10mg/10mg、IOmg/20mg>IOmg/40mg 以 及 10mg/80mgo
本发明的药物组合物，每天给药1 3次，优选为每天一次，这样患者使用非常方 便，可以有效地防止血压的剧烈变化，使血压处于比较平衡的状态，同时有效地维持血脂的 正常水平。
非专利文献1 中国高血压防治指南2005年修订版，4-5、9、31_32
非专利文献2 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常 防治指南·中华心血管病杂志，35 (5)，2007年5月，390-419
专利文献1公开了氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物及其药物组合物。本发 明还涉及使用那些前体药物和组合物治疗哺乳动物心绞痛，动脉粥样硬化，及高血压并高 脂血症的方法。
专利文献2公开了氨氯地平与阿托伐他汀或阿托伐他汀代谢物的联合形式显示 出对人低密度脂蛋白和富含多不饱和脂肪酸的膜囊中的脂质过氧化的协同抗氧化作用。这 种联合疗法可以通过增加低密度脂蛋白和血管细胞膜对抗氧化修饰的抗性而用于治疗心 血管疾病，尤其是冠状动脉疾病。
专利文献3公开了含有两种成分的药物组合物(a) —种成分包括阿托伐他汀或 者其药学可接受盐的颗粒和载体，包括形成大于5的pH的碱化试剂；和(b)第二种成分包 括氨氯地平或者其药学可接受盐和载体，不包括形成大于5的pH的碱化试剂。
专利文献4公开了阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物及其制备过程；阿托伐他汀钙丙 二醇溶剂化物的结晶和表现出较高的化学和固体状态稳定性、低吸湿性。
专利文献1 美国专利US6486182(B1)、中国专利CN1!35^40A
专利文献2 美国专利US7129265(B》、中国专利CNi;351492A
专利文献3 中国专利CN1617717A
专利文献4 美国专利US78;34195 (B2)发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，它由5 160mg的阿托伐他汀钙 溶剂化物和0. 5 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体 组成；其中所述的阿托伐他汀钙溶剂化物为阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物，所述的氨氯地 平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门 冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨 氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸左旋氨氯地平、甲 磺酸左旋氨氯地平、L-门冬氨酸左旋氨氯地平、樟脑磺酸左旋氨氯地平、右旋樟脑磺酸左旋 氨氯地平、烟酸左旋氨氯地平、焦谷氨酸左旋氨氯地平、龙胆酸左旋氨氯地平或硫辛酸左旋 氨氯地平。
本发明的另一个目的还在于提供上述药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治 疗患者心脑血管疾病的药物中的应用。
本发明解决的技术方案如下
(1) 一种药物组合物，其特征在于，它由以下几部分组成
(I) 5 160mg的阿托伐他汀钙溶剂化物；
(11)0. 5 20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯；以及
(III)至少一种药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物的药物制剂为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓控 释剂型、缓控释剂型或注射剂；
其中非缓控释剂型选自片剂、胶囊剂、双层片剂、多层片剂、肠溶片、肠溶胶囊、 滴丸齐 、微丸齐 、丸齐 、分散片、颗粒齐 、干混悬齐 、泡腾片、散剂、口腔崩解片、咀嚼片、口服 混悬剂、口服溶液剂、口服乳剂、含片、舌下片、酊剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳 剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；缓控释剂型选自缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；注 射剂选自小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂；
优选为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂、三层片剂、缓释片、缓释胶囊、控释片、控 释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂、咀嚼片或口腔崩解片；更优选为片剂、胶囊剂、 分散片、双层片剂、缓释片、缓释胶囊、颗粒剂、干混悬剂、滴丸剂、微丸剂或咀嚼片；更优选 为片剂、胶囊剂、分散片、双层片剂或咀嚼片。
本发明所述的5 160mg的阿托伐他汀钙溶剂化物包括阿托伐他汀钙和溶剂化物 组合的任何比例，优选自阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物、阿托伐他汀钙丙三醇溶剂化物或 阿托伐他汀钙异丙醇溶剂化物，更优选为阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物；按阿托伐他汀计 算，单位剂量为5 160mg，优选为5mg 80mg，更优选为IOmg 80mg，更优选为5mg、10mg、 20mg、40mg 或 80mgo
其中所述的阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物的化学名称为[R_(R*，R*)]-2_(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-IH-吡咯-1-庚 酸钙盐(2 1)丙二醇溶剂化物，英文名称为Atorvastatin Calcium Propylene Glycol Solvate，分子式为C69H76CaF2N4O12，分子量为1231. 45，其化学结构式如式(A)所示


本发明涉及一种新型的药物组合物，它由5～160mg的阿托伐他汀钙溶剂化物和0.5～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成；其中所述的阿托伐他汀钙溶剂化物为阿托伐他汀钙丙二醇溶剂化物，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为苯磺酸氨氯地平、苯磺酸左旋氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平或硫辛酸氨氯地平；用于预防或治疗心脑血管疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。