专利名称：一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂的制作方法近年来，随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、生活压力的增大、 老年人口的增加，高血压的发病率有逐步升高的趋势，而且它会引起心、脑、肾等器官的损 害，并与糖、脂质代谢紊乱和糖尿病有密切的关系，明显降低患者的生活质量，严重时甚至 会危及到患者的生命。而大量国际权威高血压临床研究表明加大降压力度，积极、持久地使 高血压患者的血压降至130/85毫米汞柱以下(最佳应降至120/80毫米汞柱以下)，可以有 效地减轻高血压引起的心脑肾等靶器官损害，减少或推迟脑卒中、冠心病、心绞痛、心肌梗 死、肾功能衰竭、动脉粥样硬化、动脉瘤等并发症的发生，降低心脑血管事件率、死亡率和病 残率，改善患者生活质量，延长患者寿命。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡 统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数比例的36%，因此提高人 民对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。很多研究表明高血压是由不同的病理生理机制共同作用的结果，一种降压药物不 可能同时作用于这些发病机制，而加大剂量只能引起不必要的副作用，同时刺激机体的代 偿机制，部分抵消了因加大剂量所获得的降压效果。对高血压患者降压治疗的目的就是要 尽量将患者的血压降至正常范围或可接受水平，减少高血压所引起的靶器官损害的危险 性，同时最大限度地避免降压药物所带来的副作用，而且还有研究发现，绝大多数降压药物 的降压作用并不是随剂量的增加而增强的，但其副作用却是随剂量增加而加大的。因此采 用两种或两种以上药物联合是治疗高血压的有效方法，当患者使用单药常规剂量血压不能 达标时，推荐采用包括复方制剂在内的联合用药方案进行治疗。左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物，也是世界首例手性拆分抗高血压 药物，是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂。它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位 点(N位点)起作用，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，血管阻 力下降，降低血压。同时它还可以治疗心力衰竭的高血压，逆转心室肥厚，改善心脏舒张期 松弛功能，保护肾功能，轻微利尿，预防冠心病、心肌梗死和脑卒中，还能部分逆转异常的血 压昼夜节律，轻微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉 粥样硬化等作用。它的优越性是作用持续时间长，给药方便及副作用小。替米沙坦是新型 非肽类血管紧张素II的ATl受体拮抗剂，可以竞争性阻断血管紧张素II与ATl结合，使血 管平滑肌松弛，血管扩张，并能增加肾脏对钠和水的排泄，使血容量减少，促使血压下降，它 的优越性是降压效果明显平稳，谷峰比值高，不良反应少。同时，血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB)可显著改善钙离子拮抗剂(CCB)的耐受性，可抑制二氢吡啶类CCB所致心率增快，并 降低外周水肿发生率。对于心血管高危人群，CCB与ARB联合为优选方案。
本发明的一个目的在于提供一种具有协同效应的新型治疗高血压的复方制剂，以 达到联合使用治疗中高度高血压的效果优于单独使用的效果；本发明的另一目的是提供最 适合于这种复方制剂的制备工艺。本发明所述的治疗高血压的复方制剂中，活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用 盐与替米沙坦。所述的左旋氨氯地平选自药学上可接受的盐，包括苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、 天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐。优选苯磺酸左旋氨氯地平。左 旋氨氯地平可以通过很多方法制得，比如CN00102701. 8和CN03821593. 4，在此基础上运用 常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地平盐。上述药物的分子式分别如下 左旋氨氯地平本发明公开了一种左旋氨氯地平和替米沙坦的复方制剂以及最优的复方剂型。本发明将左旋氨氯地平与替米沙坦联合用药用于治疗高血压，相互之间具有良好的协同降压作用，在达到相同甚至更优的降血压效果的同时，可以降低左旋氨氯地平与替米沙坦的给药剂量，减少了单药大剂量引起的不良反应。另外替米沙坦可显著改善左旋氨氯地平的耐受性，可抑制左旋氨氯地平所致的心率增快，并降低外周水肿发生率。