瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物制作方法_因德尔·巴姆拉专利（阿托,瑞舒伐,衍生物）-早鸽网

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物制作方法

专利名称

瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物制作方法
发明者

因德尔·巴姆拉, 彼得·杰克逊, 德里克·琳达赛, 斯蒂芬·欣德利
公开日

2012年3月21日
申请日期

2010年3月10日
优先权日

2009年3月10日
申请人

莱德克斯制药有限公司
文档编号

A61K31/40GK102387800SQ201080016152
关键字

阿托瑞舒伐衍生物
权利要求

1.通式I的化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物2.如权利要求1所述的化合物，其中A为3.如权利要求2所述的化合物，其中Rla为CV6烷基4.如权利要求3或4所述的化合物，其中R2a为-S(O)2R9a，其中R9a为C^6烷基5.如权利要求2至4中任一权利要求所述的化合物，其中R3a为氢或CV6烷基6.如权利要求2至5中任一权利要求所述的化合物，其中R4a为任意取代的芳基7.如权利要求2至6中任一权利要求所述的化合物，其中沪为异丙基，铲为-S(O)2Me, 铲为甲基以及R4a为4-氟苯基8.如权利要求1所述的化合物，其中A为9.如权利要求8所述的化合物，其中Rlb为CV6烷基10.如权利要求8或9所述的化合物，其中R2b为-CONR9bRltlb,其中R9b为H且Rlob为芳基11.如权利要求8至10中任一权利要求所述的化合物，其中R3b为芳基12.如权利要求8至11中任一权利要求所述的化合物，其中R4b为任意取代的芳基13.如权利要求8至12中任一权利要求所述的化合物，其中俨为异丙基，R2b 为-CONHPh，R3b为苯基以及R4b为4-氟苯基14.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R5选自包含氢、CV6烷基、芳基、C1^6烷基芳基、CV6烷酰基芳基、杂芳基、C1^6烷酰基杂芳基和Cp6烷基杂芳基的基团15.如权利要求14所述的化合物，其中R5为氢16.如权利要求14所述的化合物，其中R5选自包含-C1烷基-Ph、-C2烷基-Ph、-C3烷基-Ph和-C4烷基-Ph的基团17.如权利要求16所述的化合物，其中R5为苄基18.如权利要求14所述的化合物，其中R5为Cp6烷酰基吡啶19.如权利要求18所述的化合物，其中R5为3-甲酰氧基吡啶20.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R6选自包含氢、Cp6烷基、CV6 卤代烷基、c2-6烯基、c3_6环烷基、芳基、C1^6烷基芳基、杂芳基和Ch6烷基杂芳基的基团21.如权利要求20所述的化合物，其中R6选自包含CV6烷基、Cp6卤代烷基和C2_6烯基的基团22.如权利要求21所述的化合物，其中R6选自包含甲基、乙基、丙基、丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基和丙烯基的基团23.如权利要求20所述的化合物，其中R6为任意取代的芳基24.如权利要求23所述的化合物，其中R6选自包含Cp6烷氧基取代的苯基和卤素取代的苯基的基团25.如权利要求23所述的化合物，其中R6选自包含2，4，6-三氟苯基和2，4-二甲氧基苯基的基团26.如权利要求20所述的化合物，其中R6选自包含Cp6烷基、C3_6环烷基、C2_6烯基和芳基的基团27.如权利要求沈所述的化合物，其中R6选自包含甲基、乙基、丙基、丁基、环己基和烯丙基的基团28.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为氢且R6为任意取代的芳基29.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为任意取代的苄基且R6 为任意取代的Cp6烷基、任意取代的C2_6烯基或Cp6卤代烷基30.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为Cp6烷酰基杂芳基且 R6为任意取代的Cp6烷基31.如权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中R5为氢且R6为Cp6烷基、 C3_6环烷基或任意取代的芳基32.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R7为H且R8为H33.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Ra为H，Rb为H且m= 0、n = 1以及o = 034.如权利要求1至32中任一权利要求所述的化合物，其中各个Ra为H，各个Rb为H 且m = 2、n = 0 以及 o = 035.如权利要求1所述的化合物，其具有的结构选自

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说明书
法律状态

专利名称：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物的制作方法瑞舒伐他汀和阿托伐他汀衍生物本发明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀邻位羟基内醚衍生物。EP 0521471首次公开了为744-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基-甲基磺酰基-氨基)-嘧啶-5-基]_3，5- 二羟基-庚-6-烯酸的瑞舒伐他汀及其在抑制胆固醇的生物合成中的用途。瑞舒伐他汀是有效的HMG-CoA酶抑制剂。US 4，681，893首次公开作为内酯的反式-6-[2-(3_或4-甲酰胺基-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羟基吡喃-2-酮化合物。该文献还公开了其相应的开环酸等同物，即具有与HMG-CoA抑制剂类似活性的阿托伐他汀及其类似物。然而，内酯化合物显然不具有其自身的固有活性。相应的开环酸等同物由于其HMG-CoA活性而用作胆固醇生物合成抑制剂。US 4，681，893还公开了制备这类化合物的多种方法。EP 0409281首次公开了反式-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-l-[2-四氢-4-羟基-6-氧基-2H-吡喃-2-基)乙基]-IH-吡咯-3-甲酰胺的R型开环酸的阿托伐他汀及其在抑制胆固醇的生物合成中的用途。外消旋形式及其[R-On R*)] 异构体形式的阿托伐他汀均为有效的HMG-CoA酶抑制剂。Clin Invest Med, Volume 24, No 5，p258_72，2001 (Baker 禾口 Tamopolsky)公开了当具有开放式醇酸构象的他汀类药物有活性时，内酯闭环类似物为惰性的。在碱性PH下肝水解开环(decyclises)并因此通过活性开环种的形成而体内活化内酯前药洛伐他汀和辛伐他汀。然而，这类化合物具有的问题是大量的第一通路代谢导致生成的开环他汀类的迅速清除。类似地，Trendsin Pharmacological Sciences，第 19 卷，第 1 期，1998 年 1 月 1 日，第沈-37页公开了必须将惰性内酯代谢为其相应的开放式醇酸形式从而抑制HMG-CoA 还原酶。内酯形式以及开环活性形式可能遭受持续期间的稳定性问题。这代表在制备活性成分的过程中或在药房中长期储存所述活性成分的过程中的重要问题。例如，在脱水反应中可能发生羟基的损失。生成的分解产物可具有与内酯羰基共轭的双键并且这将倾向有利于可能的分解产物。同样地，在开环形式中，可能的分解产物中的一种还能具有与酸羰基共轭的双键。因此，本发明的目的是提供具有药物活性的新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀邻位羟基内醚衍生物。目的还在于提供具有改善的稳定性的化合物。理想地，化合物具有延长的保质期。本发明的目的是提供通过容易工业规模化的合成方法能制备的化合物。本发明的目的还在于提供能经济和可靠制备的化合物。目的还在于提供具有良好的溶解度和/或生物利用度的化合物。本发明提供了实现一个或多个上述目的的化合物。根据一方面，本发明提供了通式I的化合物及其药物可接受的盐和溶剂化物本发明涉及新型瑞舒伐他汀和阿托伐他汀类似物的发现。

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