取代羰基化合物制作方法

中西贵之, 冈成荣治, 岩村亮, 柴川信彦, 米田健治, 萩原昌彦

2012年7月4日

2010年9月10日

2009年9月11日

宇部兴产株式会社

A61P11/08GK102548985SQ20108004007

羰基 化合物 取代

1.通式(I)所示的取代羰基化合物或其药理上允许的盐2.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R2和R3各自独立地表示氢原子或C1-C4烷基3.权利要求1或2所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1表示基团-0R5，式中，R5表示C7-C22烷基，C7-C18芳烷基，卤代C1-C4烷基，可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3亚烷基中的基团取代的C3-C6环烷基，用选自C3-C6环烷基、C2-C4 烷酰氧基、N, N- 二(C1-C4烷基)氨基羰基、(C1-C4烷氧基)羰氧基和5-6元环杂环基中的基团取代的C1-C6烷基；基团-O(CH2CH2O)mR6,式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3_4的整数；或者基团-NR7R8,式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C12烷基、卤代C1-C4烷基或 C3-C6环烷基，此外，R7与R8可一起形成可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基和C1-C3 亚烷基中的基团取代的4-6元环4.权利要求1-3的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Y表示可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基中的基团取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并喊唑基或苯并噻唑基；或者，基团-Q1-Q2, Q1 表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自卤代基、羟基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、碌唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5- 二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基； 或者，用下述式(I I)取代的苯基；或者，可用选自C3-C6烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基和C4-C6烯基中的基团取代的苯基或噻吩基，[化7]5.权利要求1-4的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自卤代基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基6.权利要求1-5的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1表示基团-0R5，式中，R5表示C7-Q烷基，C8-C18芳烷基，氟代C1-C4烷基，可用选自氟代基、甲基和三氟甲基中的基团取代的(3-(6环烷基，用选自环丙基、乙酰氧基、新戊酰氧基、N，N-二 (C1-C4烷基)氨基羰基、甲氧基羰氧基、吗啉基、5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧戊环-4-基和 5-苯基-2-氧代-1，3- 二氧戊环-4-基中的基团取代的C1-C4烷基；基团-0 (CH2CH2O) mR6，式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数；或者基团-NR7R8,式中，R7和R8相同或不同， 表示氢原子、C1-C11烷基、氟代C1-C4烷基或C3-C6环烷基7.权利要求6所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1表示庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、 4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、7-苯基庚氧基、8-苯基辛氧基、9-苯基壬氧基、10-苯基癸氧基、11-苯基^^一烷氧基、12-苯基十二烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环己氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2_( 二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、2-( 二乙基氨基)-2-氧代乙氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(吗啉-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2_羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2_(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、己基氨基、i^一烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(2，2，2-三氟乙基)氨基8.权利要求4所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Y表示可用选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基和叔丁硫基中的基团取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并喊唑基或苯并噻唑基，或者，基团-Q1-Q2, 式中，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自氟基、氯基、溴基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基和二氯甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、吡唑基、喊唑基、噻唑基、 1，2，4-三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5-二氢噻唑基、吡咯烷基或哌啶基，或者，用选自1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-异丙基环丙基、1-丁基环丙基、1-己基环丙基、1-甲氧基环丙基和1-乙基环丁基中的基团取代的苯基，或者，可用选自叔丁基、新戊基、叔戊基、 ι-乙基丙基、ι-乙基-ι-甲基丙基、三氟甲基、二氟甲氧基和ι-甲基-ι-戊烯基中的基团取代的苯基9.权利要求5所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，Z表示可用选自氟基、氯基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基或吡啶基10.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为基团-0R5，式中，R5表示C7-C22烷基；C8-C18芳烷基；氟C1-C4烷基；可用选自氟基、甲基和三氟甲基中的基团取代的C3-C6环烷基；用选自环丙基、乙酰氧基、新戊酰氧基、N，N-二(C1-C4烷基)氨基羰基、甲氧基羰氧基、吗啉基、5-甲基-2-氧代-1，3- 二氧戊环-4-基和5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基中的基团取代的C1-C4烷基；基团-O(CH2CH2O)mR6,式中，R6表示氢原子或苄基，m表示3-4的整数；或者、基团-NR7R8,式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、C1-C11 烷基、氟C1-C4烷基或C3-C6环烷基，R2和R3各自独立地为氢原子或甲基，Y为可用选自氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、 三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、 异丙硫基和叔丁硫基中的基团取代的苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并喊唑基或苯并噻唑基； 或者，基团-Q1-Q2,式中，Q1表示亚苯基、亚噻吩基、亚哒嗪基或亚嘧啶基，Q2表示可用选自氟基、氯基、溴基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基和二氯甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基、批唑基、 噁唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基、4，5- 二氢噻唑基、批咯烷基或哌啶基；或者，用选自1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-异丙基环丙基、1- 丁基环丙基、1-己基环丙基、1-甲氧基环丙基和1-乙基环丁基中的基团取代的苯基，或者，可用选自叔丁基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、三氟甲基、二氟甲氧基和1-甲基-1-戊烯基中的基团取代的苯基，Z表示可用选自氟基、氯基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基和二氟甲氧基中的基团取代的苯基、噻吩基或吡啶基11.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十五烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基、二十一烷氧基、二十二烷氧基、 4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、7-苯基庚氧基、8-苯基辛氧基、9-苯基壬氧基、10-苯基癸氧基、11-苯基^^一烷氧基、12-苯基十二烷氧基、2，2，2-三氟乙氧基、环己氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2_( 二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、2-( 二乙基氨基)-2-氧代乙氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、(吗啉-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、 2-[2-(2_羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基、 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、己基氨基、i^一烷基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基或(2，2，2-三氟乙基)氨基，R2和R3均为氢原子，Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4，-氟联苯-4-基、4，-氯联苯-4-基、4-(吡唑-1-基) 苯基、4-(噻唑-2-基)苯基、4-(5-氯噻唑-2-基)苯基、4-(5-甲基噻唑-2-基)苯基、 4- ，5-二甲基噻唑-2-基)苯基、4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基、4-(噻唑-4-基) 苯基、4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基、4-(吡啶-2-基)苯基、4-(哒嗪-4-基)苯基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(4，5-二氢噻唑-2-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基) 苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、 4-(1-己基环丙基)苯基、4-(1-甲氧基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基、4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基、4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基或4-(1-甲基-1-戊烯基)苯基，Z表示苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，4_ 二氟苯基、3，5- 二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，6_ 二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4- 二氟甲氧基苯基、4- 二氟甲氧基-3-氟苯基、噻吩-2-基、 噻吩-3-基、吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶_2_基、批啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-氯吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基或吡啶_4_基12.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中，R1为十一烷氧基、二十二烷氧基、5-苯基戊氧基、10-苯基癸氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-( 二甲基氨基)-2-氧代乙氧基、新戊酰氧基甲氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基、2-(吗啉-4-基)乙氧基、2-[2-(2_羟基乙氧基)乙氧基]乙氧基、2-{2-[2-(苄氧基) 乙氧基]乙氧基}乙氧基、十一烷基氨基或二甲基氨基，R2和R3均为氢原子，Y为苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、6-氯苯并[b]噻吩-2-基、6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基、联苯-4-基、4’-氟联苯-4-基、4-(吡唑-1-基)苯基、4-(噻唑-2-基) 苯基、4-(噻唑-4-基)苯基、6-苯基哒嗪-3-基、4-(1-甲基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丙基)苯基、4-(1-异丙基环丙基)苯基、4-(1-丁基环丙基)苯基、4-(1-乙基环丁基)苯基、4-(叔丁基)苯基、4-新戊基苯基、4-(叔戊基)苯基、4-(1-乙基丙基)苯基或4-(1-乙基-1-甲基丙基)苯基，Z表示苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基13.权利要求1所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐，其中取代羰基化合物为 (6-{(吡啶-2-基磺酰基K4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(5-苯基戊基)酯、(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(10-苯基癸基)酯、2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)-N-十一烷基乙酰胺、N，N-二甲基-2-(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酰胺、(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸0-{2-[2-(苄氧基)乙氧基]乙氧基}乙基)酯、(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸{2-[2-(2_羟基乙氧基)乙氧基]乙基}酯、(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]酯、(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸新戊酰氧基甲酯、(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[2-( 二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯、(6-{(吡啶-2-基磺酰基K4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸[2-(吗啉-4-基)乙基]酯、(6-114-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸(2，2，2-三氟乙基)酯、(6-{(吡啶-2-基磺酰基K4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸二十二烷基酯、或(6-{(吡啶-2-基磺酰基Κ4-(噻唑-2-基)苄基]氨基甲基}吡啶-2-基氨基)醋酸十一烷基酯14.药物组合物，其含有权利要求1-13的任一项所述的取代羰基化合物或其药理上允许的盐作为有效成分15.用于呼吸器官疾病的预防或治疗的权利要求14所述的药物组合物

本发明涉及可作为药物使用的新型取代羰基化合物或其药理上允许的盐更详细地说，本发明涉及的取代羰基化合物的活性体，由于具有EP2激动剂作用，因此可作为对于例如哮喘、慢性闭塞性肺疾病(以下简写为C0PD)等呼吸器官疾病的治疗药和/或预防药使用