作为as神经肽y5受体配体的酰胺衍生物制作方法_D·多勒专利（神经肽,y,配体）-早鸽网

作为as神经肽y5受体配体的酰胺衍生物制作方法

专利名称

作为as神经肽y5受体配体的酰胺衍生物制作方法
发明者

D·多勒, J·F·伯恩斯, 陈斌
公开日

2012年2月15日
申请日期

2010年3月19日
优先权日

2009年3月20日
申请人

H.隆德贝克有限公司
文档编号

A61K31/535GK102356079SQ201080013543
关键字

神经肽 y 配体酰胺受体作为
权利要求

1.式I化合物或其药学上可接受的盐 [R1L2.权利要求1的化合物，其中Ar是苯基3.权利要求1的化合物，其中Ar是吡啶或嘧啶4.权利要求1的化合物，其中Ar是哒嗪、吡嗪或三唑5.权利要求1的化合物，其中Ar是咪唑、吡唑、輕唑或异噁唑6.权利要求1的化合物，其中t是1和此处的环己烷部分呈现顺式构型7.权利要求1的化合物，其中t是1和此处的环己烷部分呈现反式构型8.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-9.权利要求1的化合物，其中X是-0-10.权利要求1的化合物，其中X是-CH2O-11.权利要求1的化合物，其中X是-NR5-和其中R5是H或C1-C4烷基12.权利要求1的化合物，其中X是-CH2NR5-；和其中R5是H或C1-C4烷基13.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷氧基或C1-C4全氟代烷基；和其中m是0、 1或214.权利要求1的化合物，其中R1是C1-C4烷基、F或Cl；和其中m是0、1或215.权利要求1的化合物，其中η是016.权利要求1的化合物，其中s是0或117.权利要求1的化合物，其中R3是H18.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是019.权利要求1的化合物，其中R3是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或-(CH2)uOH；和u是120.权利要求1的化合物，其中R3是-N(R4)C(O)C1-C4烷基或-N(R4)C(O)C1-C4烷氧基；和其中R4是!！或^-仏烷基21.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自反式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5- 二氟-苯基)_吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)_环己烷甲酸[5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5- (3，5- 二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；4- (2-氧代-氮杂环丁烷-1-基)_环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-哌啶-1-基)_环己烷甲酸[5-(3，5- 二氟-苯基)_吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3-氟-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5- (3-氯-5-甲基-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4- (2-氧代-嗯唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5- (3，5- 二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4- (2-氧代-嗯唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5- (3， 5-二氟-苯基)_吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-嗯唑烷-3-基)-环己烷甲酸 [5-(3, 5- 二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-1Η-吡唑-3-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1- (3，5- 二氟-苯基)-IH-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4- (2-氧代_[1，3]暾嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(3，5- 二氟-苯基)-1Η-吡唑-4-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-[1，3]噁嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1Η-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，3]嗯嗪烷-3-基)-环己烷甲酸[1-(2-氟-苯基)-1Η-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-[1，；3]噁嗪烷-3-基)-环己烷甲酸 [5- (3，5- 二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；顺式-4- (2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)_环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)_环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-甲基-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基)_环己烷甲酸[5-(3，5- 二氟-苯基)_吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；顺式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-酰胺；反式-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1-(3，5-二氟-苯基)-IH-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4- (3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[1- (3， 5- 二氟-苯基)-IH-吡唑-4-基]-酰胺；反式-4- (3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸 [1- (2-氟-苯基)-IH-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4- (3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸 [1- (2-氟-苯基)-IH-吡唑-4-基]-酰胺；顺式-4- (3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸 [5- (3，5- 二氟-苯基)-吡嗪-2-基]-酰胺；和顺式-4- (3-氧代-吗啉-4-基)-环己烷甲酸[5- (3，5- 二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺；顺式-4- (2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己烷甲酸[5- (3，5- 二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺；顺式-4- (2-氧代-噁唑烷-3-基)-环己烷甲酸[5- (3，5- 二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺和顺式-4- (3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己烷甲酸[5- (3，5- 二氟-苯基)-嘧啶-2-基]-酰胺22.药用组合物，其包含有效治疗量的权利要求1-21的任一项的化合物和药学上可接受的载体23.权利要求1-21的任一项的化合物在制备用于治疗ADHD的药物中的用途24.权利要求1-21的任一项的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的用途25.权利要求1-21的任一项的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途
技术领域

本发明涉及为在神经肽Y TO受体的配体的新的化合物本发明的各个独立的方面涉及包含所述化合物的药用组合物和所述化合物治疗与情绪、应激、认知、应激和痴呆相关的障碍中的应用
背景技术

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法律状态

专利名称：作为as神经肽y5受体配体的酰胺衍生物的制作方法神经肽Y(NPY)是在外周和中枢神经系统中表达的36个氨基酸神经肽。该肽是胰腺多肽家族的成员，其也包括胰腺多肽(PP)和肽YY (PYY)，且NPY的生物学效应通过其与属于G蛋白偶联受体超家族的受体的相互关系介导。目前，已经克隆了五种 NPY 受体亚型Yl (D. Larhammar 等，J. Biol. Chem.，1992， 267,10935-10938) ；Y2 (C. Gerald 等，J. Biol. Chem.，1995，270，26758-26761) ；Y4 (J. Bard 等，J. Biol. Chem.，1995，270，26762-26765) ；Y5 (C. Gerald 等，J. Biol. Chem.，1995，270， 26758-26761)；和 y6(P. Gregor 等，J. Biol. Chem.，1996，271，27776-27781)。所有这些受体亚型在多个物种中表达，但y6亚型例外，已经显示其在小鼠和兔中表达，而不在大鼠和灵长类中表达。已基于药理学资料推荐TO亚型。然而，尚未克隆Y3亚型且仍未完全确立它的存在。NPY发挥多种生理效应。基于动物研究，NPY和其受体与障碍，诸如抑郁、焦虑和肥胖之间存在因果关系(contributory relationship)是显而易见的。例如，显示NPY表达对于能量状态敏感，而给予NPY减少能量消耗。NPY的另一个显著的能力是强烈刺激摄食 (S. Kalra 等，Endocr. Rev.，1999，20，68-100)。也已经显示，NPY Y5 受体为负责 NPY-诱导的食物摄取的受体亚型(C. Gerald 等，Nature, 1996，382，168-171)。也有报告称，NPY TO受体介导与应激和神经内分泌障碍关联的CNS作用 (M-Walker 等。JPET，2009，3 ，3. pg. 901-911)。Lu AA33810，一种选择性 Y5 受体拮抗剂，削弱由脑室内(i. c. v.)注射 cPP(l-7) ,NPY (19-23)、Ala31、Aib32、Gln34 引起的血浆 ACTH 和皮质醇增加]。在经历群体相互作用试验(social interaction test)的Sprague Dawley 大鼠中，在急性或慢性治疗后，Lu AA33810(3-30mg/kg, p. ο.)产生抗焦虑-样作用。在 Flinders Sensitive Line大鼠中，在群体相互作用实验中，慢性给予Lu AA33810 (IOmg/ kg/天，i. p.)产生抗焦虑-样作用，加上在强迫游泳试验中的抗抑郁-样作用。在暴露于慢性轻度应激的Wistar大鼠中，慢性给予Lu AA33810 (3、10mg/kg/天，i. p.)产生抗抑郁-样活性，即应激-诱导的糖耗(sucrose consumption)减少正常化。PCT公布号WO 03/51397要求NPY TO受体拮抗剂在治疗痴呆以及治疗认知功能损害障碍，诸如与精神分裂症相关的认知功能损害(CIAS)中的应用。该申请还公开NPY TO受体拮抗剂治疗阳性型和阴性型精神分裂症、孤独症、ADHD和阿尔茨海默氏病(Alzheimer’ s disease)的用途。NPY TO受体拮抗剂，MK-0557，目前正在进行治疗精神分裂症患者的认知功能损害临床试验的测试。虽然罹患这些障碍的患者具有可用到的治疗选项，但是许多这样的选项缺乏想要的功效且伴有不想要的副作用。例如，SSRIs在治疗心境障碍中已大有进展；然而，许多患者对治疗并不完全响应。因此，未满足所存在的对治疗所述障碍的新疗法的需求。在试图确定新的疗法中，发明人已经确定如由式I代表的一系列新的化合物并且发现所述化合物连结至NPY TO受体。因此，本发明提供作为用于治疗由NPY TO受体调节的障碍的药物的新化合物。发明简述本发明的目的是提供为在NPY TO受体上的配体的化合物。因此，本发明涉及式I 化合物，或其药学上可接受的盐，本申请公开一系列神经肽Y Y5受体配体，并且所述配体用于治疗与情绪、应激、ADHD、认知、应激和痴呆相关的障碍。

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