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专利名称
作为大麻素受体配体的化合物制作方法
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发明者
佩雷斯-梅德拉诺 A., W. 纳尔逊 D., M. 弗罗斯特 J., J. 达特 M., P. 拉特肖 S., 佩迪 S., 科拉萨 T., A. 卡罗尔 W., 刘波, 李彤梅, 王学庆
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公开日
2012年5月9日
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申请日期
2010年3月26日
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优先权日
2009年3月27日
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申请人
雅培制药有限公司
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文档编号
A61K31/433GK102448957SQ201080023365
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关键字
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权利要求
1.根据式⑴的化合物，2.权利要求1的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R21, R22，R23，和R24是-亚烷基-G3,G3，在每一次出现时，独立地是包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5_或6-元单环杂环，和每个G3独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的氧代，烷基，商素，"OH, -0(烷基)，-0(商代烷基)，和卤代焼基3.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中G3，在每一次出现时，独立地是氧杂环丁基，噁唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，1，3-二氧杂环戊基(dioxalanyl)，或1，4_ 二氧杂环己烷基，其每个独立地是未被取代的或被取代的4.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R1是G1或N(Rla) (Rz)5.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(a)6.权利要求5的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中X1是S7.权利要求6的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R1是G1，和G1是苯基或萘基，其每个是任选被取代的8.权利要求6的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R1是-N(Rla) (Rz)9.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(b)10.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中X2是011.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中X2是N(Rw)和Rw是C1-C4烷基12.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R1是G1，和G1是苯基或萘基，其每个是任选被取代的13.权利要求9的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R1是G1，和G1是任选被取代的环烷基14.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(C)15.权利要求14的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中R1是G1，和G1是苯基或萘基，其每个是任选被取代的16.权利要求2的具有式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，其中环A是式(d)17.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，选自5-氯-2-甲氧基-N-[ QZ)-3-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]苯甲酰胺；5-氯-N- [ (2Z) -5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-K2R)_四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]苯甲酰胺；5-氯-Ν-[(2Ζ)-5-(1，1- 二甲基丙-2-炔基)-3-K2R)_四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)_3_[ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[ QZ)-3-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N- [ (2Z) -3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5- (2，2，2-三氟 _1，1_ 二甲基乙基)-1，3，4_噻二唑-2(3H)_亚基]苯甲酰胺；5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶_2 (IH)-亚基] 苯甲酰胺；N-[(3E)-5-叔丁基-2-K2R)-四氢呋喃_2_基甲基]异噁唑-3 -亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2S)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -3-(五氟-λ 6-硫基(sulfanyl))苯甲酰胺；N- {(3Ε) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3Η-吡唑-3-亚基}-2-[(顺-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-氧代环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-[(顺-3-甲氧基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (3，3- 二氟环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-叔丁氧基-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- ( 二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2S) -2-甲氧基丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-乙氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-甲氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-乙氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3 QH)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)_四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2_甲氧基乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2，2- 二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；(E) -N- (5-叔丁基-2- (((2R, 3R) _3_氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-IH-吡唑-3 QH)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2_氟乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-氟丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ (2R) -2-氟丙基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (2-氟-1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氢-3Η--吡唑-3-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-2，3，5-三氟苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2--基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-3，5- 二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-3-氯-2- (2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1,2-Σ二氢--3Η-吡唑-3-亚基}-3-氯-2- (2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氢-3Η--吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氢-3Η--吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；5--溴-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃--2-基甲基]-1,2-,二氢-3Η--吡唑-3-亚基} -2，3- 二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺；N- [ (2E) -4-叔丁基-1- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2 (IH)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[(2E)-4-叔丁基-1-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2 (IH)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃_2_基甲基)-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃_2_基]甲基}_1，2_ 二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃_2_基]甲基}_1，2_ 二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z) -5-叔丁基-3-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2 (3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-Ν 4-甲基环己基)脲；N-(l-金刚烷基甲基)-Ν’-[(2Ζ)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亚基]脲；N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亚基]-N’ - {[ (IS, 2R, 5S) -6，6- 二甲基双环[3. 1. 1]庚 _2_ 基]甲基}脲；N- [ (2Ζ) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3Η)-亚基]-N’-[1-(羟甲基)-3-甲基丁基]脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’-(1，2-二甲基丙基)脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’-(l-乙基丙基)脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N，-l，2，3，4-四氢萘-1-基脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’_[(1S)-1-环己基乙基]脲；N-(叔丁基)-N’ - [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃 _2_ 基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)_亚基]脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’_[(lS)-l-(羟甲基)-2，2-二甲丙基]脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’-环庚基脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-Ν 2-乙基己基)脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’-(1-甲基-3-苯基丙基)脲；N- ({[ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基] 氨基}羰基)-L-苯基丙氨酰胺；N2- ({[ QZ) -5-叔丁基-3- [ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]氨基}羰基)-L-异亮氨酰胺；N2- ({[ QZ) -5-叔丁基-3- [ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]氨基}羰基)"N1, 3- 二甲基-L-缬氨酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’-新戊基脲；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-N’_[(lS)-l-(羟甲基)-2-甲基丙基]脲；N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -4-溴-5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-溴-N- {(3E) -5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(IE)-3-甲氧基丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- (3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- {[ (4S) -2-氧代-1，3-噁唑烷 _4_ 基]甲基} -1，3，4-噻二 唑-2 (3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；2- (2-氨基-2-甲基丙氧基)-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- [ (3-甲基丁 -2-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(1-羟基环戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2_(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-K2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2 (3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- [ (2Z) -5-叔丁基-3- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2 (3H)-亚基]-2- {[ (3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亚基]-2- {[ (3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2_二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2--[(IE)-丙-1-烯基]-5-(三三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2_二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2--[(IE)-3-羟基-3-甲基丁--1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N--{(3E)--5-叔丁基-1-甲基-2-[ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2_二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2--(3-羟基-3-甲基丁基)-5-_(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-溴-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -3- (2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氨基-N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-[(2Z)-5-叔丁基-3-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]_1，3-噁唑_2(3H)_亚基]-2-[2-( 二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[(Z)_(叔丁氧基亚氨基)甲基]-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；[2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸叔丁酯；2-氨基-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(甲磺酰)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-氰基-2-氟苯甲酰胺；3-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]苯甲酸甲酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-氯-2-氟苯甲酰胺；4-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]双环[2. 2. 1]庚烷-1-甲酸甲酯；3- ({[ (3E) -5-叔丁基-1-甲基-2-[ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基]氨基}羰基)金刚烷-1-甲酸甲酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[3-(羟基亚氨基)环丁基]甲氧基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[({(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2- {[ ( 二甲基氨基)磺酰基]氨基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)-2-乙烯基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-[双(2-乙氧基乙基)氨基]-N-{(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(异丁基磺酰基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-乙酰-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-K2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(甲磺酰)苯甲酰胺；[2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-氟-5-硝基苯甲酰胺；N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -3-氰基苯甲酰胺；3- [2- [ ({(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}氨基)羰基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯；5-溴-N- {(3E) -5-叔丁基-1 -甲基-2- [ QR)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基} -2-氟苯甲酰胺；和N- {(3E) -5-叔丁基-1-甲基-2- [ (2R)-四氢呋喃_2_基甲基]-1，2- 二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-苯氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺18.—种药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，以及一种或多种药用可接受的载体19.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物20.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍和心血管病症的病症或障碍的方法，包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐或溶剂化物21.一种在需要这样的治疗的哺乳动物中提供神经保护(neuroprotection)的方法， 包括给予该哺乳动物治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物
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技术领域
公开了 CB2受体配体，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法
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背景技术
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具体实施例方式
详细说明公开了式(I)的化合物
专利名称：作为大麻素受体配体的化合物的制作方法(-)-Δ9-四氢大麻酚(A9-THC)为大麻的主要的对精神起作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用发挥各种生物作用。CB1受体在中枢神经系统高度表达，而在位于外周的各种心血管组织和肠胃系统中表达程度较低。相比之下，( 受体在多种淋巴器官和免疫系统细胞中表达最高，免疫系统细胞包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、 胰腺和肥大细胞。由A9-THC和其它非选择性CB激动剂造成的影响精神的作用由CB1受体介导。这些CB1受体介导的作用例如欣快、镇静、低体温、倔强症和焦虑症限制了非选择性CB激动剂的开发和临床用途。最新研究证明，( 调节剂在伤害性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中为镇痛剂，未造成与CB1受体激活有关的有害副作用。因此，选择性靶向CB2受体的化合物为开发新镇痛药的有吸引力的方法。疼痛是最常见的疾病症状，也是患者向医师最常诉说的症状。疼痛通常按持续时间(急性对慢性)、强度(轻微、中等和严重)和类型(伤害性对神经病性)分类。伤害性疼痛是组织损害造成的最熟知的疼痛类型，可被位于损害部位的伤害感受器探测到。损害后，该部位变为正在发生的疼痛和触痛的来源。据认为，该疼痛和触痛为" 急性"伤害性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合进行逐渐减轻，当愈合完成时，最终消失。急性伤害性疼痛的实例包括手术操作(术后疼痛)和骨折。即使可能无永久性神经损伤，"慢性“伤害性疼痛是由某些病症所致，其中疼痛持续6个月以上。慢性伤害性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎和肌骨骼病症(例如背痛)、癌性疼痛等。国际疼痛石开究协会(International Association for the Study of Pain)将神经性疼痛定义为“由原发性损害或神经系统功能障碍引发或造成的疼痛“。尽管最终大脑感觉为疼痛的神经冲动的通道与伤害性疼痛和神经性疼痛的相同，但神经性疼痛与伤害性刺激无关。术语神经性疼痛包括宽范围的多种病因的疼痛综合征。最常诊断的3种类型的神经性疼痛为糖尿病性神经病、癌性神经病和HIV疼痛。另外，在多种其它病症患者中诊断出神经性疼痛，这些疼痛包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、创伤性神经痛、纤维肌痛、幻肢和不清楚或未知原因的多种其它病症。控制疼痛病因谱仍然是主要的公众健康问题，患者和临床技术人员正在寻找改善的策略，以有效控制疼痛。目前尚无有效治疗所有类型的伤害性疼痛和神经性疼痛状态的疗法或药物。本发明化合物为新的CB2受体调节剂，此类调节剂具有治疗疼痛的效用，这些疼痛包括伤害性疼痛和神经性疼痛。免疫细胞表面上的CB2受体的位置提示这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最新研究证明，CB2受体配体具有免疫调节和抗炎性质。因此，与CB2受体相互作用的化合物将提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。因此，需要进一步研究和开发显示出免疫调节和抗炎性能的CB2受体配体。这些 CB2受体配体可以提供用于治疗免疫和炎性病症的独特的药物疗法。
在本文中一般地提供了作为CB2受体配体的化合物，包括这样的化合物的药物组合物，和使用这些化合物和药物组合物治疗病症的方法。一个实施方案涉及式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，溶剂化物，前药，前药的盐或组合其中R1 是烷基，1 代烷基，G1，-(CRxROm-G1,或-N (Rla) (Rz)；Rz 是烷基，卤代烷基，G2，-(CRxRy)m-G2, -(CRxRy)n-ORza, -(CRxRy)n-N(Rza) (Rzb)-(CRxRy) m-c (0) 0 (Rza)，- (CRxRy) m-c (0) Rza，- (CRxRy) m_C (0) N (Rza) (Rzb)，- (CRxRy) m_S (0) 20 (Rza)，- (CRxRy) m-s (0) 2Rza，- (CRxRy) m-s (0) 2N (Rza) (Rzb)，或-(CRxRy) m_CN ；G1和G2，在每一次出现时，各自独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基；其中每一个环独立地是未被取代的或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,卤素，氧代，-OR6, -O-(CRjRk)n-N(Rw)2, -OC(O)Re, -SRe, -SF5, -S(O) Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2N(Re) (Rg) , -N(Re) (Rg) , -N(Rg)C(O) R% -N(Rg)C(O)O(Rf) , -N(Rg) S(O) 2Rf, -N(Rg)C(O)N(Re) (Rg)，-N(Rg)S(O) 2N(Re) (Rg)，-C(O) Re, -C(O)O(Re), -C(O)N(Re) (Rg)，烷氧基烯基，羟基烯基，卤代烷基，-(CRjRk)q-CN, -(CRjRk)q-ORe, -(CRjRk)q-OC(O) Re, - (CRjRk) q-SRe, - (CRjRk) q-S (0) Rf，- (CRjRk) q-S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) Re, - (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-C (0) Re，- (CRjRk) q-C (0) 0 (Re)，- (CRjRk) q-C (0) N (Re) (Rg)，-C (Rw) =N-ORw,和吗啉基；环A代表式(a), (b)，(c)或(d)
R21，R22，R23，和R24是-亚烷基-G3，其中G3，在每一次出现时，独立地是呋喃基，噁唑基， 异噁唑基，噁二唑基，或包含零或一个双键、一或两个氧和零或一个氮作为环原子的4-、5_、
136-、7-、8_或9-元单环杂环，其中所述单环杂环的两个非相邻的原子任选地通过2、3或4 个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接，或任选地通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接；每个G3环任选地稠合以选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环环；和每个G3 独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的氧代，烷基，卤素，-OH, -0 (烷基)，-0 (卤代烷基)，和卤代烷基； Rw，在每一次出现时，独立地是氢或烷基；
R3，R6，R7，R8，R9，R11,和R12各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,卤素，-0Ra，-N(Ra) (Rb)，-C(O) Ra, -C(O)O(Ra),卤代烷基，-(CRcRd)p-ORa, -(CRcRd)p-N(Ra) (Rb)，- (CRcRd) P-C (0) Ra，- (CRcRd) P_C (0) 0 (Ra)，环烷基，环烯基，或杂环；
R4和R5，各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,卤素，-ORa，-N(Ra) (Rb)，-C(O) Ra, -C(O)O(Ra),卤代烷基，-(CRcRd)p-ORa, -(CRcRd)p-N(Ra) (Rb), -(CRcRd)p-C(O) Ra, -(CRcRd) P-C (0) 0 (Ra)，环烷基，环烯基，或杂环；或R4和R5，与它们所连接的碳原子一起，形成单环环烷基环，其任选地进一步被1、2、3或4个选自以下的取代基取代卤素，烷基，卤代烷基，和氧代；
R% Rb，Rla, Rza，和Rzb，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，或卤代烷基； Rx，在每一次出现时，独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基，或苄基； Ry, Rc,和Rd，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基； X1和X2独立地是0，S，或N(R10)，其中Rw是烷基，烷氧基烷基，商代烷氧基烷基，或卤代烧基；
如由R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R11，和R12表示的环烷基，环烯基，和杂环每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的烷基，烯基，炔基，-NO2, -CN,卤素，氧代，-OR6, -OC(O)Re, -SRe, -S(O)Rf, -S (O)2Rf，-S(O)2N(Re) (Rg)，-N(Re) (Rg)，-N(Rg)C(O) Re, -N(Rg)S(O)2Rf, -N(Rg)C(O)N(Re) (Rg)，-N(Rg)S(O)2N(Re) (Rg)，-C(O) Re, -C(O)O(Re), -C(O)N(Re) (Rg)，卤代烷基，-(CRjRk)rCN, -(CRjRk)rORe, -(CRjRk)rOC(O) Re, - (CRjRk) q-SRe, - (CRjRk) q-S (0) Rf，- (CRjRk) q-S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) Re, - (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2Rf，- (CRjRk) q-N (Rg) C (0) N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-N (Rg) S (0) 2N (Re) (Rg)，- (CRjRk) q-C (0) Re，- (CRjRk) q-C (0) 0 (Re)，和-(CRjRk) q-C (0) N (Re) (Rg)；
Re和Rg，在每一次出现时，各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，芳基，杂芳基，商代烷氧基烷基，或商代烷基；其中芳基，杂芳基，环烷基，和杂环部分，本身(by itself)或作为Re和Rg的取代基的一部分，每一个独立地是未被取代的或是被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代的烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代， =N-O (H)，=N-O (烷基)，和烷氧基；
Rf，在每一次出现时，独立地是烷基或商代烷基； Rj和Rk，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基； m，p，和q，在每一次出现时，各自独立地是1、2、3或4 ；和 η是2，3或4。 另一方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的本文中所述的化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，以及药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB2相关的状况和病症的治疗方案的一部分。更具体地说，该方法可用于治疗与神经性疼痛，伤害性疼痛，手术后疼痛，骨关节炎疼痛，癌痛，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，眼疼痛，炎性病症、免疫病症、神经障碍、免疫系统的癌症、呼吸障碍、肥胖、糖尿病、心血管病症相关的状况，或者用于提供神经保护(neuroprotection)。在本文中进一步提供本发明化合物或其药用可接受的盐，溶剂化物，溶剂化物的盐，或盐的溶剂化物，在制造用于治疗上述疾病状况，单独或与一种或多种药用可接受的载体结合地，特别地用于治疗疼痛如但不限于，神经性疼痛，伤害性疼痛，骨关节炎疼痛，炎性疼痛，癌痛，下腰痛，眼疼痛，和手术后疼痛，或其组合的药物中的用途。在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物治疗或预防状况和病症的方法。在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。
本文中公开了式(I)的化合物其中环A和R1是如说明书中定义的。还公开了含这样的化合物的药物组合物，和使用这样的化合物和药物组合物治疗状况和病症的方法。
