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专利名称
作为雄激素受体的配体的[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制作方法
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发明者
A·A·拉鲍, R·H·布拉德伯里
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公开日
2012年5月30日
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申请日期
2010年5月10日
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优先权日
2009年5月11日
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申请人
阿斯利康(瑞典)有限公司
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文档编号
A61K31/5025GK102482280SQ201080032194
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关键字
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权利要求
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐2.式(I)化合物或其药学上可接受的盐3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1-X2表示 CH-CH4.根据权利要求1或权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中Y表示N5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中k表示0，m表示2或3， η表示1且ρ表示0或1ο6.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中k表示0，m表示2或3， η表示1且ρ表示17.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3均表示氢 ο8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4表示甲基或乙酰基9.根据权利要求1所述的化合物，其选自6-(4-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1， 2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪；1-甲基-4-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-[2-G-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；1-甲基_4-[244-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌嗪-l-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-环丙基-4-[2-G-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪_6_基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-环丙基-4-[2-G-{l-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-甲基-1-[244-{4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌嗪-l-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-甲基-1-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-甲基-4-[344-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-环丙基-4-[3-G-{l-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-甲基-4-{2-[(5-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}吡啶-2-基)氧基]乙基}哌嗪-2-酮；4-[2-(2-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；4-[2-(2-氟-4-{1-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基]哌啶_4_基} 苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；6-(4-{4-[2-(4-乙酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；1-乙基-4-[3-G-{l-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-(1-甲基乙基)-4-[3-0-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-(2-甲氧基乙基)-4-[3-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-(1-甲基乙基)-4-[2-0-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-(2-甲氧基乙基)-4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；2-氧代-2-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_ 基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙醇；6-[4-{2-W-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；(2S)-1-氧代-1-{4-[2-G-U-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪 _6_ 基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；OR)-1-氧代-1-{4-[2-(4-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3_b]哒嗪 _6_ 基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-1-基}丙-2-醇；6-{4-[4-(2-{4-[(2S)-2-甲氧基丙酰基]哌嗪基}乙氧基)苯基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6- (4- {4- [ (IR) -2- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)_3_ (三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6- (4- {4- [(IS) -2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-甲基乙氧基]苯基}哌啶-1-基)_3_ (三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[(IS)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-(4-{4-[(IR)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-(甲氧基甲基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-甲基苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-[2-G-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基} -3-甲基苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；4-甲基-1-[244-{1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并W，3_b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1，4- 二氮杂环庚烷-5-酮；6-[4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；6-[4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪；4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]-2-氟苯基}-1_[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-[2-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)乙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；1-乙基-4-[2-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；1-环丙基-4-[244-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基] 哌啶-4-基}苯氧基)乙基]哌嗪-2-酮；4-(4-{2-[(3R)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-(4-{2-[(3S)-4-乙酰基-3-甲基哌嗪-1-基]乙氧基}苯基)-1-[3-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；4- {4- [2- (4-乙酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)乙氧基]-2-氟苯基} -1- [3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；4-[3-(3-氟-4-{4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4,3-b]哒嗪_6_基]哌啶-4-基}苯氧基)丙基]-1-甲基哌嗪-2-酮；4-{4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；4- {4- [2- (4-乙酰基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)丙氧基]苯基} -1- [3-(三氟甲基) [1,2,4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇； 以及它们的药学上可接受的盐10.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的稀释剂或载体11.用作药物的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐12.用于治疗前列腺癌的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐13.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗前列腺癌的药物中的用途14.治疗需要此类治疗的温血动物如人的前列腺癌的方法，其包括将有效量的如权利要求1-9中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐给予所述动物15.制备如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括方法 (a)、(b)、(c)、⑷、(e)、(f)或(g)，其中，除非另有定义，各变量如上文对于式(I)化合物所定义(a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应
专利名称：作为雄激素受体的配体的[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制作方法作为雄激素受体的配体的[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪本发明涉及新的双环衍生物，更尤其涉及充当雄激素受体(AR)的配体的双环衍生物。本发明还涉及制备此类双环衍生物的方法及其制备中的新的中间体，涉及含有此类双环衍生物的药物组合物、此类双环衍生物在药物制备中的用途，以及此类双环衍生物在治疗雄激素受体相关病症(例如前列腺癌)中的用途。前列腺癌在发达国家的男性中是第二大最常见的癌症死亡原因，并预期占经诊断的发病率的25 %，占由于癌症而死亡数的9 %，在美国2009年超过27，000例死亡(A. Jemal 等人，CA Cancer J Clin，2009年5月在线公布)。前列腺癌肿瘤生长的早期是雄激素依赖性的，并因此对激素治疗具有良好的反应，所述激素治疗的目标是通过手术(睾丸摘除)或药物去势(例如LHRH激动剂 (Zoladex ，布舍瑞林)、LHRH拮抗剂(西曲瑞克)或5 α -还原酶抑制剂(非那雄胺))引起雄激素消耗。这些治疗目前常常与雄激素拮抗剂(例如Casodex 、醋酸环丙孕酮、氟他胺)联合使用，以实现完全雄激素阻断。雄激素剥夺治疗的引入代表了前列腺癌治疗的一个重大进步，然而，虽然在大多数患者中最初高度有效，但癌症将在2-3年内复发。这种复发标志着癌症过渡到所谓的去势抵抗状态，在这种状态中，肿瘤在低循环睾酮的存在下继续生长，并且不再对经典的雄激素拮抗剂起反应。去势抵抗性前列腺癌是一大未满足的医学需求，其五年存活率低于15 %。多西他赛是目前唯一显示改善存活率的疗法，提供2个月的益处(0. Smaletz 和 H. I Scher, Semin. Urol. Oncol.，2002，20 155-163 ;D. A. Loblaw 等人，J. Clin. Oncol.，2007，25 :1596-1605)。目前，来自临床和临床前研究的大量证据支持以下观念雄激素受体信号传导对于大多数去势抵抗性前列腺癌是重要的。雄激素受体属于类固醇激素受体家族，它起转录因子的作用。雄激素与雄激素受体的结合导致受体的稳定，并且防止其经历快速的蛋白酶解降解。将雄激素和雄激素受体的复合物运输到细胞核中，在那里其通过与它们的雄激素应答DNA要素(在此类雄激素应答基因的启动子区中)结合来调节雄激素应答基因的表达 (D. J. Lamb 等人，Vitam. Horm. 2001，62，199-230)。目前充分确立的是，大多数去势抵抗性肿瘤(castrate resistant tumours)具有功能性雄激素受体，其常常被突变或扩增。受体突变发生在大约25-30%的用拮抗剂治疗的患者中，能够导致杂乱的受体，所述杂乱的受体将雄激素拮抗剂识别为激动剂或被其它甾体如糖皮质激素所刺激。雄激素受体的基因扩增和过度表达是去势抵抗性癌症中的共同发现，且导致对低水平的雄激素过敏。临床前，受体常常在去势抵抗性前列腺癌的体外和体内模型中过度表达。受体的过度表达能够将激素应答品系(lines)转化为激素不应性 (hormone refractory)品系，并且使用siRNA去除雄激素受体防止雄激素非依赖性异种移植物模型的生长，这是支持该受体在从雄激素依赖性到雄激素抵抗性疾病的进展中发挥关键作用的数据(B. J. Feldman ；D. Feldman.，Nat Rev Cancer, 2001,1,34-45 ；Chen 等人，Curr Opin Pharmacol. ，2008，8，440-8)。在各种生长期的前列腺肿瘤的治疗中，抗雄激素的鉴定是非常有用的，所述抗雄激素不但抑制天然形式的雄激素受体，而且抑制它的突变形式，从而改变受体分子，使得它变得不稳定。此类化合物可以抑制肿瘤生长的复发或至少延长无瘤间歇。在雌激素受体的情况下，已经鉴定此类配体使该受体不稳定，并导致体外和体内受体含量降低(S. Dauvois 等人，Proc Natl. Acad. Sci. USA, 1992,89,4037-41 ；R. A. McClelland 等人，Eur. J. Cancer, 1996，32A，413-416)。在雄激素受体的情况下，PCT/GB2008/051206中已经描述了能够体外诱导雄激素受体的细胞减量调节的一系列双环衍生物。虽然如此，对于具有高水平的雄激素受体效力以及有利的物理性能(如良好的水溶性、高水平的渗透性和/或低水平的血浆蛋白结合)的其它化合物仍然存在着需求。本文描述了能够诱导雄激素受体的细胞减量调节的其它一系列的双环衍生物。根据本发明的第一方面，因此提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐本发明涉及式(I)的二环化合物其中R1、R2、R3、R4、R5、X1、X2、Y、k、m、n和p如说明书中所定义。本发明还涉及制备此类化合物的方法，含有它们的药物组合物以及它们在治疗与雄激素受体相关的病症，尤其前列腺癌中的用途。
