专利名称：作为神经元烟碱乙酰胆碱受体配体的3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷的制作方法靶向神经元烟碱性受体(NNRs)、也称作烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物的治疗潜能已经成为几个综述的主题。参见，例如Arneric等人，Biochem.Pharmacol. 74:1092 (2007)，Breining 等人，Ann.Rep.Med. Chem.40:3 (2005)，Hogg和 Bertrand，Curr. Drug Targets :CNS Neurol. Disord. 3: 123(2004),Suto 和Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8:61 (2004)，Dani 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 14: 1837 (2004),Bencherif 和 Schmitt，Curr.Drug Targets :CNS Neurol.Disord. 1:349 (2002)，Yang 等人，Acta Pharmacol. Sin. 30 (6) : 740-751 (2009)。在 NNR配体被提议作为疗法的适应征类型中有认知障碍，包括阿尔茨海默病、注意缺陷障碍和精神分裂症(Biton 等人，Neuropsychopharm. 32:1 (2007)，Boess 等人，J. Pharmacol. Exp.Ther. 321:716 (2007), Hajos 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 312:1213 (2005), Newhouse等人，Curr. Opin. Pharmacol. 4:36 (2004), Levin 和 Rezvani，Curr. Drug Targets:CNSNeurol.Disord. 1:423(2002),Graham 等人，Curr.Drug Targets :CNS Neurol.Disord. 1:387 (2002)，Ripoll 等人，Curr. Med. Res. Opin. 20 (7) : 1057 (2004)，和McEvoy 和 Alien，Curr. Drug Targets:CNS Neurol. Disord. 1:433(2002));疼痛和炎症(Decker 等人，Curr. Top. Med. Chem. 4 (3) : 369 (2004)，Vincler，Expert Opin.Invest.Drugs 14(10):1191 (2005)，Jain，Curr. Opin. Inv. Drugs 5:76 (2004)，Miao等人，Neurosciencel23:777 (2004));抑郁和焦虑(Shytle 等人，Mol. Psychiatry7: 525 (2002)，Damaj 等人，Mol. Pharmacol. 66:675 (2004)，Shytle 等人，Depress.Anxiety 16:89(2002));神经变性(O，Neill 等人，Curr. Drug Targets:CNS Neurol.Disord. 1:399 (2002), Takata 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003), Marrero等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 309:16 (2004));帕金森病(Bordia 等人，J Pharmacol.Exp. Ther. 327:239 (2008), Jonnala 和 Buccafusco，J. Neurosci. Res. 66:565 (2001))；成癮(Dwoskin 和 Crooks, Biochem. Pharmacol. 63:89 (2002), Coe 等人，Bioorg. Med. Chem.Lett. 15 (22) : 4889 (2005));肥胖症(Li 等人，Curr. Top. Med. Chem. 3:899 (2003))；和图雷特综合征(Sacco 等人，J. Psychopharmaco1. 18 (4) : 457 (2004)，Young 等人，Clin.Ther. 23(4) :532(2001)) 在中枢和外周神经系统中都存在nAChR亚型的非纯一分布。例如，a 40 2、含a6、a7和a 3 0 2亚型主要在脊椎动物脑中，而a 3 0 4亚型主要在自主神经节中，且a I ^ I 8 Y和al0l5 e亚型主要在神经肌肉连接中(参见Dwoskin等人，Exp. Opin.Ther. Patents 10:1561 (2000)和 Holliday et al. J. Med. Chem. 40 (26)，4169 (1997))。选择性靶向CNS主要亚型的化合物在治疗各种CNS障碍中具有潜在功效。然而，一些烟碱化合物的局限在于它们缺乏对CNS受体的优先靶向性超过对位于肌肉和神经节中受体所需要的选择性。这样的药物通常与不期望的副作用相关。因此，需要用于预防或治疗各种病症或障碍的化合物、组合物和方法，其中所述化合物显示出能够引发有利作用的足够高程度的nAChR亚型特异性，而不会显著地影响具有诱导不期望副作用潜能的那些受体亚型，包括例如心血管和骨骼肌部位可见的活性。发明简述本发明包括以高亲和カ结合a 40 2亚型或含a 6亚型或两种NNR亚型的NNR的化合物。本发明还涉及由这些化合物制备的可药用盐。 本发明包括药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐。本发明的药物组合物可用于治疗或预防多种病症或病症，特别是烟碱こ酰胆碱受体介导的那些病症。本发明包括用于治疗、预防需要这样的治疗的哺乳动物中烟碱こ酰胆碱受体介导的病症、延迟其发病、或减缓其发展的方法。所述方法包括向受试者给予治疗有效量的本发明的化合物，包括其盐或包括这样的化合物的药物组合物。附图简述图I图解了在48h预处理、接着MPP+损伤(4iiM，48h)之后，化合物A (3_环丙基羰基-3，6- ニ氮杂双环[3. I. I]，呈庚烷ニ -对-甲苯酰基-D-酒石酸盐)和烟碱对TH阳性神经元(positive neuron)的剂量效应曲线。图2图解了在48h预处理、接着MPP+损伤(4iiM，48h)之后，化合物A(3-环丙基羰基-3，6- ニ氮杂双环[3. I. I]，作为庚烷ニ -对-甲苯酰基-D-酒石酸盐)和烟碱对总TH神经突长度的剂量效应曲线。图3图解了在48h预处理、接着MPP+损伤(4iiM，48h)之后，化合物B (3-こ基羰基-3，6-ニ氮杂双环[3. I. I]，作为庚烷二-対-甲苯酰基-D-酒石酸盐)和烟碱对TH阳性神经元的剂量效应曲线。图4图解了在48h预处理、接着MPP+损伤(4uM,48h)之后，化合物B (3-こ基羰基-3，6-ニ氮杂双环[3. I. I]，作为庚烷二-対-甲苯酰基-D-酒石酸盐)和烟碱对总TH神经突长度的剂量效应曲线。图5图解了在48h预处理、接着MPP+损伤(4iiM，48h)之后，BDNF(50ng/ml)和烟碱(IOnM)对TH阳性神经元的剂量效应曲线。图6图解了在48h预处理、接着MPP+损伤(4iiM，48h)之后，BDNF(50ng/ml)和烟碱(IOnM)对总TH神经突长度的剂量效应曲线。发明详述I.化合物本发明包括式I的化合物本发明涉及结合和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体(NNRs)的化合物、这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物及使用这些化合物用于治疗多种病症和障碍的方法，所述病症和障碍包括与中枢神经系统(CNS)功能障碍有关的那些。本发明包括以高亲和力结合α4β2亚型或含α6亚型或两种NNR亚型的NNR的化合物。式(I)，其中每个m相同，并且为0或1；每个n相同，并且为0或1；当每个m为0时，则每个n为1；当每个m为1时，则每个n为0；R1为-C(O)-R3，-C(O)O-R3，-C(O)NH-R3，-C(O)-(CH2)q-X-R3，-C(O)O-(CH2)q-X-R3，或-C(O)NH-(CH2)q-X-R3；q为1、2、3、4、5或6；X为-O-、-S-、-NH-或-NHC(O)-；R2为H或烷基；R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、或杂环基。