专利名称：嘌呤化合物及其作为大麻素受体配体的用途的制作方法：本发明涉及嘌呤化合物和可用于合成所述嘌呤化合物的中间体。嘌呤化合物可用作大麻素受体配体，特别是CB-1受体拮抗剂。因而，本发明也涉及嘌呤化合物在治疗受大麻素受体配体调节的疾病、病症和障碍中的用途，包括用于这种用途的药物组合物。背景肥胖是公众所关注的主要健康问题之一，因其不仅日益普遍，而且危及健康。肥胖和超重一般是由体重指数(BMI)所定义的，它与总体脂水平相关，可估计疾病的相对危险性。BMI是这样计算的，体重的千克数除以身高的米数的平方(kg/m2)。超重通常被定义为BMI达25-29.9kg/m2，肥胖通常被定义为BMI达30kg/m2。例如参见National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on theIdentification，Evaluation，and Treatment of Overweight andObesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DCU.S.Department of Health and Human Services，NIH publication no.98-4083(1998)。肥胖的增加受到关注，因为大量健康危险因素与肥胖有关，包括冠心病、中风、高血压、2型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胆囊疾病、抑郁和某些形式的癌症(例如子宫内膜、乳腺、前列腺和结肠)。肥胖的消极健康后果使其在美国成为可预防的死亡的第二主导原因，为社会带来显著的经济与精神社会影响。参见McGinnis M，Foege WH.，″Actual Causes of Death in the United States，″JAMA，270，2207-12(1993)。肥胖现在被认为是一种慢性疾病，它需要治疗以减少其有关的健康危险因素。尽管体重减轻是重要的治疗结果，不过肥胖调控的主要目标之一是改善心血管与代谢值以减少肥胖相关性发病率和死亡率。已经显示，体重减轻5-10％能够基本上改善代谢值，例如血糖、血压和脂质浓度。因此，据信有意的减少体重5-10％可以减少发病率和死亡率。目前可用于调控肥胖的处方药一般通过诱发饱满感或降低饮食脂肪吸收来减少体重。饱满感是通过增加去甲肾上腺素、血清素或此二者的突触水平得以实现的。例如，刺激血清素受体亚型1B、1D与2C和1-与2-肾上腺素能受体可通过调节饱满感降低食物摄取。参见Bray GA，″The New Era of Drug Treatment.Pharmacologic Treatment ofObesitySymposium Overview，″Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。肾上腺素能药(例如安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺的释放，调节中枢去甲肾上腺素与多巴胺受体，从而发挥其作用。过去的肾上腺素能减重药(例如苯丙胺、脱氧麻黄碱和芬美曲嗪)主要借助多巴胺途径，由于被滥用的危险而不再被推荐。芬氟拉明和右芬氟拉明都是用于调节食欲的血清素能药，也不再可得。最近，CB1大麻素受体拮抗剂/反激动剂已被建议作为潜在的食欲抑制剂。例如参见Arnone，M.，et al.，″Selective Inhibition ofSucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid (CBi) Receptors，″Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.，et al.，″Appetite Suppression and WeightLoss after the Cannabinoid Antagonist SR141716，″Life Sci.，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.，et al.，″SR141716，a CB1Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces Sweet Foodintake in Marmose，″Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；andChaperon，F.，et al.，″Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats，″Psychopharmacology，135，324-332(1998)。关于大麻素CB1和CB2受体调节剂的综述，参见Pertwee，R.G.，″Cannabinoid ReceptorLigandsClinical and Neuropharmacological Considerations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″Exp.Opin.Invest.Drugs，9(7)，1553-1571(2000)。尽管研究尚在进行中，不过仍然存在对更加有效安全的治疗性处置的需求，供减少或预防体重增加。除了肥胖以外，也尚未满足对酒精滥用治疗的需求。在美国，酗酒影响大约一千零九十万男性和四百四十万女性。每年有大约十万例死亡归因于酒精滥用或依赖。与酗酒有关的健康危险因素包括运动控制性与作决定能力减退、癌症、肝疾病、先天缺损、心脏病、药物/药物相互作用、胰腺炎和人际关系问题。研究提示，内源性大麻素状况在乙醇摄取的控制中扮演决定性角色。已经显示内源性CB1受体拮抗剂SR-141716A阻滞大鼠和小鼠的自愿乙醇摄取。参见See，Arnone，M.，etal.，″Selective Inhibition of Sucrose and Ethanol Intake bySR141716，an Antagonist of Central Cannabinoid(CB1)Receptors，″Psvchopharmacol，132，104-106(1997)。关于综述，参见Hungund，B.L and B.S.Basavarajappa，″Are Anadamide and CannabinoidReceptors involved in Ethanol Tolerance？A Review of theEvidence，″Alcohol&Alcoholism.35(2)126-133，2000。目前对酒精滥用或依赖的治疗一般面临不依从性或者潜在的肝毒性；因此，尚未满足对更有效的酒精滥用/依赖治疗的迫切需求。
概述本发明提供用作大麻素受体配体(特别是CB1受体拮抗剂)的式(I)化合物
其中A是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基(优选地，A是取代的苯基，更优选被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素(优选氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基(优选氟-取代的烷基)和氰基，更优选地，A是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基)；B是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基(优选地，B是取代的苯基，更优选被一至三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素(优选氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基(优选氟-取代的烷基)和氰基，最优选地，B是4-氯苯基或4-氟苯基)；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基(优选地，R1是氢、甲基、乙基、卤素-取代的甲基或乙基或者(C1-C4)烷氧基，更优选地，R1是氢、甲基、乙基、氟-取代的甲基或乙基或者(C1-C4)烷氧基，最优选地，R1是氢、甲基或氟-取代的甲基)；R4是(i)式(IA)或式(IB)基团 其中R4a是氢或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c或R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；Y是氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-OH)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；Z是-条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f和R4f’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；其条件是若R4是式(IA)基团，则(a)R4b、R4b’、R4c、R4c’、R4d、R4d’、R4d”、R4e、R4e’、R4f和R4f’至少有一个不是氢、(C1-C4)烷基或卤素-取代的(C1-C4)烷基；和(b)若X和Z是一条键、-CH2-或-CH2CH2-，R4b、R4b’、R4f和R4f’是氢，则Y不是氧、硫或-NH-；或者(ii)式(IC)基团
其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，并且R7是(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，或者R5和R6或R5和R7一起构成5-或6-元内酯、4-至6-元内酰胺或者4-至6-元部分或完全饱和的杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中该内酯、内酰胺和杂环是可选被取代的；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R4是式(IA)基团。优选地，R4b和R4b’各自独立地是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且R4c’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，
或者R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，并且R4d’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且R4e’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f和R4f’各自独立地是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
优选地，R4b是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4b’是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；并且R4f’是氢、可选被取代的(C1-C3)烷基或者与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥。进而更优选地，R4b、R4b’、R4f和R4f’都是氢。
若Y是-NR4d”-，则R4d”优选地是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；更优选地，R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；优选地，该(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基和(C1-C6)烷基-O-C(O)-可选地被1至3个氟取代，该杂芳基可选地被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自氯、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基和氟-取代的(C1-C3)烷基；X是-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢、H2NC(O)-、可选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4c或R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；并且Z是-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢、H2NC(O)-、可选被取代的(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥。
若Y是-C(R4d)(R4d’)-，则R4b是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d是氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基、酰基氨基、芳基(C1-C4)烷基氨基-或杂芳基(C1-C4)烷基氨基-，更优选地，R4d是氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基)，并且R4d’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d’是(C1-C6)烷基、H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-或芳基，更优选地，R4d’是H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-)，
或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子；X是一条键或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自是氢；Z是一条键或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自是氢。
另一种实施方式是这样的化合物，其中Y是-C(R4d)(R4d’)-，R4b、R4b’、R4f或R4f’都是氢；R4d是氢、羟基、氨基或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d是氢、羟基、氨基或这样一种化学部分，选自(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-)；R4d’是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的(优选地，R4d’是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基和芳基，其中该部分是可选被取代的)。在这种实施方式中，X优选地是-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c’与R4e或R4e’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，R4c和R4c’各自是氢，或者R4c或R4c’与R4e或R4e’一起构成一条键)；Z优选地是-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e’与R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，R4e和R4e’各自是氢，或者R4e或R4e’与R4c或R4c’一起构成一条键)。
另一种实施方式是这样的化合物，其中Y是-C(R4d)(R4d’)-，R4b、R4b’、R4f或R4f’都是氢；R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-至6-元内酯环或者4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环或内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子(优选地，R4d和R4d’一起构成5-至6-元内酰胺环，其中该内酰胺环是可选被取代的，并且可选地含有另外的选自氮或氧的杂原子)。在这种实施方式中，X优选地是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c’与R4e或R4e’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(更优选地，X是一条键或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自是氢)；Z优选地是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢或可选被取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e’与R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(更优选地，Z是一条键或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自是氢)。
另一种优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R4是式(IB)基团，其中R4a是如上所定义的，R4b是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，R4b’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且
R4c’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或(C1-C6)烷基)；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，并且R4d’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的(优选地，Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的)；Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥，并且R4e’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选地，Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢或(C1-C6)烷基)；R4f是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，R4f’是氢、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
另一种优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R4是式(IC)基团，其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，或者R5和R6或R5和R7一起构成5-至6-元内酯、4-至6-元内酰胺或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1至2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中该内酯、内酰胺和杂环是可选被取代的；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
优选地，R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，R7是(C1-C4)烷基。
优选的本发明化合物包括1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-乙基氨基-氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-异丙基氨基氮杂环丁烷-3-羧酸酰胺；1-{1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-基}-乙酮；{3-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-3-(1α，5α，6α)-氮杂二环[3.1.0]己-6-基}-二甲基胺；6-(1-苄基吡咯烷-3-基氧基)-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-6-(1-环己基氮杂环丁烷-3-基氧基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；6-叔丁氧基-9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-异丙氧基-9H-嘌呤；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氟苯基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；4-氨基-1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-甲基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氟苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-异丙基氨基哌啶-4-羧酸酰胺；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；9-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-甲基-4-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-酮；8-[9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-(4-氟苯基)-哌啶-4-醇；1-[9-(4-氯苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-4-苯基哌啶-4-醇；4-苄基-1-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌啶-4-醇；4-[9-(4-氯-苯基)-8-(2-氯苯基)-9H-嘌呤-6-基]-哌嗪-2-羧酸甲基酰胺；9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；和9-(4-氯苯基)-8-(2，4-二氯苯基)-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-9H-嘌呤；其药学上可接受的盐或者该化合物或盐的溶剂化物或水合物。
优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。在有些情形中，游离碱是优选的。“游离碱”表示具有孤电子对的氨基。
本发明的另一种实施方式包括中间体(1c/d)和(1b)，它们可用于合成本发明化合物 其中A和B各自独立地是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基和氰基；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是羟基或卤素； 其中A和B各自独立地是被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基和氰基；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
优选地，A和B各自独立地是被1至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、氟-取代的(C1-C4)烷基和氰基。更优选地，A是2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基；并且B是4-氯苯基或4-氟苯基。
本发明的另一种实施方式包括药物组合物，包含(1)本发明化合物和(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选地，组合物包含治疗上有效量的本发明化合物。组合物还可以含有至少一种附加药用成分(如本文所述)。优选的成分包括烟碱受体部分激动剂、阿片样物质拮抗剂(例如纳曲酮和纳美芬)、多巴胺能药(例如阿朴吗啡)、注意涣散多动症(ADHD)药(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和抗肥胖药(如下文所述)。
本发明的另一种实施方式包括治疗动物受大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，包含给予需要这类治疗的动物治疗有效量的式(II)化合物(或其药物组合物)的步骤，
其中A是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；B是可选被取代的芳基或可选被取代的杂芳基；R1是氢、(C1-C4)烷基、卤素-取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；R4是(i)式(IA)或式(IB)基团 其中R4a是氢或(C1-C3)烷基；R4b和R4b’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；X是一条键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4c或R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；Y是氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、HO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4d和R4d’一起构成部分或完全饱和的3-至6-元杂环、5-或6-元内酯环或4-至6-元内酰胺环，其中该杂环、内酯环和内酰胺环是可选被取代的，该内酯环和内酰胺环可选地含有另外的选自氧、氮或硫的杂原子，或者Y是-NR4d”-，其中R4d”是氢或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分是可选被取代的；Z是一条键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f和R4f’各自独立地是氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自下列基团的化学部分(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-至6-元杂环和部分或完全饱和的3-至8-元碳环，其中该部分是可选被取代的，或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起构成一条键、亚甲基桥或亚乙基桥；或者(ii)式(IC)基团 其中R5和R6各自独立地是氢或(C1-C4)烷基，并且R7是(C1-C4)烷基-、卤素-取代的(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者部分或完全饱和的4-至6-元杂环，所述杂环含有1或2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，或者R5和R6或R5和R7一起构成5-或6-元内酯、4-至6-元内酰胺或者4-至6-元部分或完全饱和的杂环，所述杂环含有1或2个独立选自氧、硫或氮的杂原子，其中该内酯、内酰胺和杂环是可选被取代的；(iii)被一个或多个取代基取代的氨基，所述取代基独立地选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基和完全或部分饱和的杂环；或者
(iv)被一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、二(C1-C3)烷基氨磺酰基、酰氧基、完全或部分饱和的杂环和完全或部分饱和的环烷基；其药学上可接受的盐、该化合物或盐的前体药物或者该化合物、盐或前体药物的溶剂化物或水合物。
受大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍包括进食障碍(例如良性进食障碍、食欲缺乏和食欲过盛)、体重减轻或控制(例如热量或食物摄取的减少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型抑郁、双极性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、回报相关行为的抑制(例如条件性场所回避，例如可卡因-与吗啡-诱发的条件性场所偏爱的抑制)、精神作用物质滥用、成瘾性精神障碍、冲动、酗酒(例如酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括戒酒治疗、酒瘾减少和复饮的预防)、烟草滥用(例如吸烟成瘾、中止和/或依赖，包括烟瘾减少的治疗和复吸的预防)、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、血管性痴呆、轻微认知减退、衰老相关性认知衰退和轻微神经认知障碍)、男性性功能障碍(例如勃起困难)、癫痫发作、癫痫、胃肠障碍(例如胃肠运动或肠推进功能障碍)、注意涣散多动症(ADHD)、帕金森氏病和II型糖尿病。在优选的实施方式中，该方法用于治疗肥胖、ADHD、酗酒和/或烟草滥用。
本发明化合物可以与其他药用成分联合给药。优选的药用成分包括烟碱受体部分激动剂、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(包括纳曲酮药库制剂)、安塔布司和纳美芬)、多巴胺能药(例如阿朴吗啡)、ADHD药(例如盐酸哌醋甲酯(例如RitalinTM和ConcertaTM)、阿托西汀(例如StratteraTM)和苯丙胺(例如AdderallTM))和治肥胖药(例如apo-B/MTP抑制剂、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑素细胞刺激激素受体类似物、5-HT2c受体激动剂、黑素富集激素受体拮抗剂、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽受体拮抗剂、脂酶抑制剂、蛙皮素受体激动剂、神经肽-Y受体拮抗剂、拟甲状腺药、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人刺鼠相关蛋白拮抗剂、ghrelin受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂和神经介素U受体激动剂等。
联合疗法可以以下列方式给予(a)单一的药物组合物，它包含本发明化合物、至少一种本文所述附加药用成分和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或者(b)两种单独的药物组合物，包含(i)第一组合物，包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，和(ii)第二组合物，包含至少一种本文所述附加药用成分和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。药物组合物可以被同时或者以任意顺序先后给药。
本发明的另一方面包括由消费者使用的药物试剂盒，以治疗动物受大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。试剂盒包括a)适合的剂型，包含本发明化合物；和b)说明书，描述使用该剂型治疗受大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法。
另一种实施方式包括药物试剂盒，包含a)第一剂型，包含(i)本发明化合物，和(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b)第二剂型，包含(i)本文所述附加药用成分，和(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和c)容器。
定义本文所用的术语“烷基”表示通式CnH2n+1的烃原子团。烷烃原子团可以是直链或支链的。例如，术语“(C1-C6)烷基”表示含有1至6个碳原子的一价直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部分具有上述相同定义。当被指示为“可选被取代”时，烷烃原子团或烷基部分可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(一般为一至三个取代基，卤素取代基的情况例外，例如全氯或全氟烷基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。“卤素-取代的烷基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等)。当被取代时，烷烃原子团或烷基部分优选地被1至3个氟取代基取代，或者被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、氯、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧基)，更优选1至3个氟代基团，或者1个取代基，所述取代基选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6-元杂芳基、3-至6-元杂环、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。
术语“部分或完全饱和的碳环”(也称之为“部分或完全饱和的环烷基”)表示非芳族环，它们是部分或完全氢化的，可以存在单环、双环或螺环。除非另有指定，碳环一般是3-至8-元环(优选3-至6-元环)。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)包括这样的基团，例如环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基等。当被称为“可选被取代”时，部分饱和或完全饱和的环烷基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。取代的碳环也包括这样的基团，其中碳环是与苯基环稠合的(例如二氢茚基)。碳环可以通过碳环系统内任意一个碳原子与化学实体或部分连接。当被取代时，碳环基团优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮基(氧基)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C2)烷基、3-至6-元杂环、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。类似地，一个基团(例如环烷基烷基、环烷基氨基等)的任意环烷基部分具有上述相同定义。
术语“部分饱和或完全饱和的杂环的环”(也称之为“部分饱和或完全饱和的杂环”)表示非芳族环，它们是部分或完全氢化的，可以存在单环、双环或螺环。除非另有指定，杂环一般是3-至6-元环，含有1至3个独立选自硫、氧或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)。部分饱和或完全饱和的杂环包括这样的基团，例如环氧基、吖丙啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-苯并吡喃基、?嗪基、吗啉代基、硫吗啉代基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等。当被指示为“可选被取代”时，部分饱和或完全饱和的杂环基团可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。取代的杂环包括这样的基团，其中杂环与芳基或杂芳基环稠合(例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻唑基等)。当被取代时，杂环基团优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮基(氧基)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6-元杂芳基、3-至6-元杂环或氟。杂环基团可以通过杂环系统内任意一个环原子与化学实体或部分连接。类似地，一个基团(例如杂环-取代的烷基、杂环羰基等)的任意杂环部分具有上述相同定义。
术语“芳基”或“芳族碳环”表示具有单一(例如苯基)或稠合环系(例如萘、蒽、菲等)的芳族部分。典型的芳基是6-至10-元芳族碳环。当被指示为“可选被取代”时，芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(优选不多于三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。取代的芳基包括芳族部分链(例如联苯、三联苯、苯基萘基等)。当被取代时，芳族部分优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基。芳基可以通过芳族环系内任意一个碳原子与化学实体或部分连接。类似地，芳酰基或芳酰氧基(即(芳基)-C(O)-O-)的芳基部分具有上述相同定义。
术语“杂芳基”或“杂芳族环”表示在5-至10-元芳族环系内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳族部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、?唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并?唑基等)。杂芳族部分可以由单一或稠合的环系组成。典型的单一杂芳基环是5-至6-元环，含有一至三个独立选自氧、硫和氮的杂原子，典型的稠合杂芳基环系是9-至10-元环系，含有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子。当被指示为“可选被取代”时，杂芳基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代(优选不多于三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组。当被取代时，杂芳族部分优选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选1或2个取代基，所述取代基独立地选自(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。杂芳基可以通过芳族环系内任意一个原子与化学实体或部分连接(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)。类似地，杂芳酰基(即(杂芳基)-C(O)-O-)的杂芳基部分具有上述相同定义。
术语“酰基”表示烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基和杂芳基取代的羰基。例如，酰基包括这样的基团，例如(C1-C6)烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、辛酰基、叔丁基乙酰基等)、(C3-C6)环烷基羰基(例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、杂环羰基(例如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基(例如噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)。另外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以是上文各自定义所述的任意一个基团。当被指示为“可选被取代”时，酰基可以是未取代的或者可选地被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基)，所述取代基独立地选自在下文“取代”的定义中所列举的取代基组，或者酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以如上分别在优选和更优选的取代基列表中所述被取代。
术语“取代”具体涵盖一个或多个本领域中常见的取代。不过，本领域技术人员一般认为，取代基应当是这样选择的，以便不会不利地影响化合物的药理学特征或者不利地干扰药剂的使用。适合于任意如上所定义的基团的取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3-至6-元杂环、卤素(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、硫氢基(巯基)、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、氨基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨甲酰基、酮基(氧基)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、羟乙酰基(glycolyl)、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、硫代(C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-和它们的组合。在取代的组合的情况下，例如“取代的芳基(C1-C6)烷基”，芳基或烷基可以、或者芳基和烷基都可以被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基，全卤取代的情况例外)。芳基或杂芳基取代的碳环或杂环基团可以是稠合的环(例如二氢茚基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等)。
术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘代基团。
术语“溶剂化物”表示由式(I)或(II)代表的化合物(包括其前体药物和药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子络合物。这类溶剂分子是药学领域中常用的那些，已知对接受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”表示其中溶剂分子是水的配合物。
措辞“药学上可接受的”表明该物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与构成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物是相容的。
术语“保护基团”或“Pg”表示这样一种取代基，它普遍用于封闭或保护特定的官能度，同时使化合物上的其他官能团反应。例如，“氨基保护基团”是与氨基连接的取代基，它封闭或保护化合物中的氨基官能度。适合的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基团”表示羟基的取代基，它封闭或保护羟基官能度。适合的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”表示羧基的取代基，它封闭或保护羧基官能团。常见的羧基保护基团包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙基、2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯膦基)乙基、硝基乙基等。关于保护基团及其使用的-般说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
措辞“治疗上有效量”表示这样一种本发明化合物的量(i)治疗或预防本文所述特定的疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或者(iii)防止或延缓特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发生。
术语“动物”表示人(男性或女性)、宠物(例如狗、猫和马)、食物来源动物、动物园动物、海洋动物、鸟类和其他相似的动物种类。“食用动物”表示食物来源动物，例如牛、猪、绵羊和家禽。
术语“治疗”涵盖防止、即预防和缓解性处置。
术语“受大麻素受体调节”或“大麻素受体的调节”表示大麻素受体的活化或去活化作用。例如，配体可以充当激动剂、部分激动剂、反激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
术语“拮抗剂”包括完全拮抗剂和部分拮抗剂以及反激动剂。
术语“CB-1受体”表示与G蛋白偶联的1型大麻素受体。
术语“本发明化合物”(除非另有具体认定)表示式(I)与式(II)化合物、其前体药物、该化合物和/或前体药物的药学上可接受的盐、和该化合物、盐和/或前体药物的水合物或溶剂化物、以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变体和同位素标记化合物。除非另有指定，术语“本发明化合物”不包括中间体(1c/d)或(1b)。
详细说明合成本发明化合物的合成途径可以包括类似于化学领域熟知过程的那些，特别按照包含在本文中的说明。原料一般可从商业来源获得，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者容易利用本领域技术人员熟知的方法制备(例如制备方法一般描述在Louis F.Fieser andMary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，NewYork(1967-1999ed.)或Beilstein Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin中，包括增刊(也可由Beilstein联机数据库获得))。
出于说明的目的，下述反应流程证明了合成本发明化合物、包括关键中间体的潜在途径。关于各反应步骤的更详细说明，参见下文实施例一节。本领域技术人员将领会到，其他合成途径也可以用于合成本发明化合物(包括本发明中间体)。尽管在流程中描绘和在下文中讨论了具体的原料和试剂，不过也容易替换为其他原料和试剂，以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，很多由下述方法制备的化合物都可以按照本文公开内容利用本领域技术人员熟知的常规化学加以进一步修饰。
在本发明化合物的制备中，中间体的远端官能度(例如伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对这类保护的需要将因远端官能度的属性和制备方法的条件而异。适合的氨基保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。对这类保护的需要容易为本领域技术人员所确定。关于保护基团及其使用的一般说明，参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，JohnWiley & Sons，New York，1991。
式(I)和(II)化合物可以利用R.J.Chorvat et al.in J.Med.Chem，42，833-848(1999)中所述一般工艺加以制备，如下流程I所述。
流程I
中间体1(a)可以这样制备，使所需的氨基化合物(B-NH2，其中B是如上所定义的)与4，6-二氯-5-氨基嘧啶(可从Sigma-Aldrich，St.Louis，MO获得)在回流的含水盐酸中反应(A.Miyashita et al.in Chem.Pharm.Bull.，46，390-399(1998))或者与高温乙氧基乙醇反应。适合的氨基化合物(B-NH2)包括这样的化合物，其中B是芳基(例如苯胺)或取代的芳基(例如2-氯苯胺、2-氟苯胺、2，4-二氯苯胺、2-氟-4-氯苯胺、2-氯-4-氟苯胺、2，4-二氟苯胺和其他取代的芳基胺)。其他商业上可获得的4，6-二氯-5-氨基嘧啶衍生物可以用作其中R1不是氢的那些式(I)或(II)化合物的原料(例如2-甲基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶和2-乙基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶)。关于4，6-二氯-5-氨基嘧啶衍生物的代表性文献合成法，参见A.Albert et al.in J.Chem.Soc.，3832(1954)和W.E.Hymans in J.Heterocycl.Chem.，13，1141(1976)。
中间体1(a)然后可以利用本领域技术人员熟知的常规化学加以酰化。例如，可以使中间体1(a)与所需的芳酰氯或杂芳酰氯在碱性溶剂(例如吡啶)中反应，生成中间体1(b)。作为替代选择，可以使中间体1(a)与所需的芳酰氯或杂芳酰氯在反应惰性溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺)中反应。加入适合的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)可以帮助促进反应进行。适合的芳酰氯包括苯甲酰氯、邻-氯苯甲酰氯、邻-氟苯甲酰氯、对-氯苯甲酰氯、对-氟苯甲酰氯、2，4-二氯苯甲酰氯、2，4-二氟苯甲酰氯等。
中间体1(b)然后可以被环化为6-氯嘌呤中间体1(c)，利用美国专利No.4,728,644所述类似操作方法和条件，用缩合剂处理，所述文献引用在此作为参考。在优选的方法中，可以使中间体1(b)与弱酸(例如乙酸)或硫酸在适当的溶剂(例如异丙醇、甲苯)中回流，得到羟基嘌呤中间体1(d)，继之以在磷酰氯中、在磷酰氯和三乙胺的存在下在甲苯中或者与2，6-二甲基吡啶在磷酰氯中回流，得到中间体1(c)。在另一种优选的方法中，1(b)可以通过在氯化氧磷中回流直接转化为1(c)；可以加入适当的助溶剂(例如甲苯)和/或碱(例如吡啶、三乙胺)，有助于缩合。
最后，通过置换嘌呤环上6位氯，可以引入R4基团。
就其中R4是氨基的式(I)和(II)化合物而言，一般将中间体1(c)与所需的胺(例如取代或未取代的(C1-C4)烷基胺、取代或未取代的2-二氢茚基胺、取代或未取代的环己基胺、取代或未取代的环戊基胺、取代或未取代的降冰片烷基胺、羟基(C1-C6)烷基胺、取代或未取代的杂芳基胺、杂芳基(C1-C3)烷基胺和取代或未取代的5-至6-元杂环胺(也就是如上所定义的式(Ia)胺))一起搅拌。胺可以充当溶剂，或者可以加入溶剂(例如乙醇、二氯甲烷等)，以帮助反应物的增溶和/或提供产生适当回流温度的媒介，以完成取代。加热反应可以加速进程。另外，可以采用适合的碱，例如三乙胺，以猝灭在过程中所生成的酸。适合的氨基化合物可以是在商业上购买的或者容易利用本领域技术人员熟知的标准工艺加以制备。
其中R4是伯胺或仲胺的上式(I)化合物可以利用本领域技术人员熟知的标准工艺加以烷基化、磺化和/或酰化，得到另外的衍生物(例如烷基胺、二烷基胺、磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等)。
其中R4是氨基酸的上式(I)化合物可以如A.M.Shalaby et al.inJ.Chem.Res.，134-135(1998)所述制备。利用本领域技术人员熟知的标准工艺，这些原料可以被进一步加工成酰胺和酯。
大量式(IA)胺化合物是可从商业来源获得的或者借助本领域技术人员容易获得的已知方法加以制备。式(IA)胺化合物的代表性制备阐述在下列实施例中。式(IA)4-氨基哌啶-4-甲酰胺和式(IA)4-氨基-4-氰基哌啶和它们的苄基保护前体的制备如P.A.J.Janssen的美国专利No.3,161,644、C.van de Westeringh et al.in J.Med.Chem.，7，619-623(1964)和K.A.Metwally et al.in J.Med.Chem.，41，5084-5093(1998)所述，其中上述4-氨基是未取代的、单取代的、二取代的或者是杂环的一部分。相关的双环衍生物如K.Frohlich et al.in Tetrahedron，54，13115-13128(1998)和其中所包含的参考文献所述。式(IA)螺环-取代的哌啶如P.A.J.Janssen的美国专利No.3,155,670、K.A.Metwally et al.in J.Med.Chem.，41，5084-5093(1998)、T.Toda et al.in Bull.Chem.Soc.Japan，44，3445-3450(1971)和W.Brandau and S.Samnick in WO 9522544所述。3-氨基氮杂环丁烷-3-甲酰胺的制备如A.P.Kozikowski and A.H.Fauq inSynlett，783-784(1991)所述。优选的式(IA)4-烷基氨基哌啶-4-甲酰胺的制备如下流程II所述。
流程II首先保护4-哌啶酮的氨基，得到中间体2(a)。可用的保护基团是苄基。4-哌啶酮及其衍生物可以在商业上从多种来源购买(例如Interchem Corporation，Paramus，NJ和Sigma-Aldrich Co.，St.Louis，MO)。然后使哌啶酮2(a)与所需的烷基胺和氰化钾在含水HCl/乙醇溶剂混合物中、在约0-30℃下反应。将氰基用酸和水转化为对应的酰胺。然后根据所采用的特定保护基团，利用常规方法除去保护基团。例如，在Pd/C的存在下进行氢化，可以除去苄基保护基团。
就其中R4是氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基的式(I)和(II)化合物而言，中间体1(c)中的氯可以首先用氰基置换(例如在1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的存在下，在质子惰性溶剂(例如乙腈)中，在室温下，用四丁基氰化铵处理)。例如参见Hocek，et al.Collect.Czech.Che m.Commun.60，1386(1995)。然后可以利用本领域技术人员熟知的标准还原方法将氰基还原为烷基胺(例如用DIBAL或在Pd/C存在下的氢处理)。氨基然