神经肽-2受体(y-2r)激动剂制作方法

克里斯蒂娜·马莎·龙迪诺内, 卡琳·康德-纳普, 戴维·C·弗里, 杰斐逊·赖特·蒂利, 瓦利德·丹霍, 瓦吉哈·卡恩, 约瑟夫·斯威斯托克, 纳德·佛投赫, 阿尼希·孔卡

2012年7月18日

2010年10月8日

2009年10月13日

霍夫曼-拉罗奇有限公司

A61K38/22GK102596228SQ201080046245

神经肽 激动剂 r 受体

1.式(I)的神经肽-2受体激动剂，2.根据权利要求I所述的神经肽_2受体激动剂，其中所述脂质结构部分是己酰基、 二十烷酰基、月桂酰基、肉豆蘧酰基、棕榈酰基、16-溴代十六烷酰基、2-己基癸酰基或 15-羧基-十五烷酰基3.根据权利要求I或2所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述聚乙二醇结构部分具有下式CH3(OCH2CH2O)n(CH2) XC0-,其中η是I至30且X是I或24.根据权利要求3所述的神经肽-2受体激动剂，其中η是I至24且X是I或25.根据权利要求I至4中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述聚乙二醇结构部分是 CH3- (OCH2CH2) 2-0-CH2-C0-，CH3- (OCH2CH2) S-O-CH2-CO-, CH3- (OCH2CH2) 7_0_ (CH2) 2~C0~,6.根据权利要求I至5中任一项所述的神经肽_2受体激动剂，其中所述间隔基结构部分是 Ahx、Ahx-Ahx、Glu-Glu、Y Glu-Y Glu、5A0PS 或 Cys (SO3H)-Cys (SO3H)7.根据权利要求I至6中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述酰基结构部分是乙酸基8.根据权利要求I至7中任一项所述的神经肽_2受体激动剂，其中Z不存在9.根据权利要求I至8中任一项所述的神经肽_2受体激动剂，其中V不存在10.根据权利要求I所述的神经肽_2受体激动剂，所述神经肽_2受体激动剂具有式(11.根据权利要求10所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述脂质结构部分是己酰基、二十烷酰基、月桂酰基、肉豆蘧酰基、棕榈酰基、16-溴代十六烷酰基、2-己基癸酰基或 15-羧基-十五烷酰基12.根据权利要求10或11所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述聚乙二醇结构部分具有下式CH3 (OCH2CH2O)n(CH2) XC0-,其中η是I至30且X是I或213.根据权利要求10至13中任一项所述的神经肽_2受体激动剂，其中η是I至24且 X是I或214.根据权利要求10所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述聚乙二醇结构部分是 CH3-(OCH2CH2)2-O-CH2H^O-, CH3-(0CH2CH2)5-0-CH2-C0-，CH3-(0CH2CH2)7-0-(CH2)2H0-， CH3-(OCH2CH2) n-0 -(CH2) 2-CO-, CH3-(0CH2CH2)15-0-(CH2)2-C0-，或 CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0_15.根据权利要求10至14中任一项所述的神经肽_2受体激动剂，其中Z，V是Ahx、 Ahx-Ahx、Glu-Glu、Y Glu-Y Glu、5A0PS 或 Cys (SO3H)-Cys (SO3H)16.根据权利要求I所述的神经肽_2受体激动剂，其中所述酰基结构部分是乙酰基17.根据权利要求10至15中任一项所述的神经肽_2受体激动剂，其中Z不存在18.根据权利要求10至16中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其中V不存在19.根据权利要求I所述的神经肽_2受体激动剂，所述神经肽-2受体激动剂选自由以下组成的组CH3- (OCH2CH2) 5-0-CH2-C0-I Ie-Lys (棕榈酰基 _6Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 7_0_ (CH2) 2_C0_IIe-Lys (掠桐酸基 _6Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) ii_0_ (CH2) 2_C0_I Ie-Lys (掠桐酸基 _6Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) i5_0_ (CH2) 2_C0_I Ie-Lys (掠桐酸基 _6Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 23_0_ (CH2) 2_C0_I Ie-Lys (掠桐酸基 _6Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 5-0-CH2-C0-I Ie-Lys (棕榈酰基-5A0PS) -Pqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Trp -Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) ii_0_ (CH2) 2_C0_I Ie-Lys (掠桐酸基 _5A0PS) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) i5_0_ (CH2) 2_C0_I Ie-Lys (掠桐酸基 _5A0PS) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 23_0_ (CH2) 2_C0_I Ie-Lys (掠桐酸基 _5A0PS) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2-C0_Ile-Lys (棕榈酰基-5A0PS) -Pqa-Ci t-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2)7-O- (CH2) 2-C0-6Ahx-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr -Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3-(OCH2CH2) n-0-(CH2)2-C0-6Ahx-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr -Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 15-0- (CH2) 2-C0-6Ahx-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr -Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2-C0-6Ahx-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr -Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 2_0_CH2_C0_I Ie-Lys (._ 十焼酸基 _ Y Glu- γ Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu -Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 7_0_ (CH2) 2_C0_IIe-Lys (._ 十焼酸基 _ Y Glu- γ Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) ii_0_ (CH2) 2_C0_I Ie-Lys (._ 十焼酸基 _ Y Glu- γ Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 15-0- (CH2) 2-C0_Ile-Lys (二十烷酰基-γ Glu- y Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2-C0_Ile-Lys (二十烷酰基-γ Glu- y Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2-C0-I Ie-Lys ( 二十烷酰基-Cys {S03} -Cys {S03}) -Pqa-Arg-Hi S-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2-C0-I Ie-Lys ( 二十烷酰基-Cys {S03} -Cys {S03}) -Pqa-Cit-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(匪e) -Arg-Tyr-NH2 ；和 CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2~C O-Ile-Lys (棕榈酰基-Cys {S03} -Cys {S03}) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2,或其药用盐20.根据权利要求1所述的神经肽-2受体激动剂，所述神经肽-2受体激动剂选自由以下组成的组棕榈酰基-6Ahx-IIe-Lys [CH3- (OCH2CH2) 7_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6Ahx-I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) n-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6Ahx-I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 15-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-6Ahx-I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn -Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6Ahx-I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-6Ahx-I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn -Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；月桂酰基-6Ahx-I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-T rp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；肉豆蔻酰基-6Ahx-I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn -Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6Ahx-6Ahx_I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) n-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6Ahx-6Ahx_I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 15_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6Ahx-6Ahx_I Ie-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-Hi s-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6Ahx-6Ahx- (D)别 Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2-C0] -Pqa-Arg-His-Ty r-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 7_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) n-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) n_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 15_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 15_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-C- α MeVal-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg(CO)-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烧酰基-Glu-Glu- (D)别 I Ie-Lys [CH3-(OOl2CH2)23-O-(CH2)2-CO]-Pqa-Arg-Hi s-Ty r-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；15-羧基 _ 十五烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 15_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His -Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) n_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-His-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 15_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-His-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Glu-Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-His-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Y Glu- y Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) n_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Y Glu- y Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 15_0_ (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Y Glu- y Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；二十烷酰基-Y Glu- y Glu-Ile-Lys [CH3- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；禾口二十烷酰基-Cys (SO3) -Cys (SO3) —Glu—I le—Lys [CH3- (OCH2CH2) 23~0~ (CH2) 2_C0] -Pqa-Cit -His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) -Arg-Tyr-NH2,或其药用盐21.式(III)的神经肽-2受体激动剂，22.根据权利要求21所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述脂质结构部分是己酰基、二十烷酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、16-溴代十六烷酰基、2-己基癸酰基或 15-羧基-十五烷酰基23.根据权利要求21或22所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述间隔基结构部分是 Ahx、Ahx-Ahx、Glu-Glu、y Glu-y Glu,5A0PS 或 Cys (SO3H) -Cys (SO3H)24.根据权利要求21至23中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其中η是1至M且 χ是1或225.根据权利要求21至M中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述聚乙二醇结构部分是 NH-CH2CH2- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C026.根据权利要求21至25中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述酰基结构部分是乙酰基27.根据权利要求21所述的神经肽-2受体激动剂，所述神经肽-2受体激动剂选自由以下组成的组棕榈酰基-6Ahx-NH-Ol2CH2- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2-C0-IIe-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe)-Arg-Tyr-NH2 ；禾口Ac-Ile-Lys [棕榈酰基-6Ahx-NH_CH2CH2- (OCH2CH2) 23-0- (CH2) 2_C0] -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NMe) -Arg-Tyr-NH2,或其药用盐28.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，或其盐，和药用载体29.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求21至27中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，或其盐，和药用载体30.用作治疗活性物质的根据权利要求1至27中任一项所述的神经肽-2受体激动剂， 或其盐31.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物在治疗或预防代谢性疾病和病症中的用途32.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防代谢性疾病和病症的药物中的用途33.用于治疗或预防代谢性疾病和病症的根据权利要求1至27中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，或其盐34.一种治疗或预防代谢性疾病和病症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1至27中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，或其盐35.如上文所述的发明