专利名称：甘露醇和颗粒淀粉的可压制的并且自由流动的共凝聚体的制作方法在使用多元醇的领域，关于特别是和本发明有关的领域，即在食品工业中使用的药学赋形剂和增量甜味剂，通常使用若干粉状多元醇。它们是山梨醇、木糖醇并且尤其是甘露醇。制药工业消耗大吨数的甘露醇。后者具体用作处于干的形式的赋形剂，例如它是用于填充硬胶囊的粉末、用于在使用时分散或溶解在水中的小药囊的粉末、固体口服形式和片剂。这是因为甘露醇，由于它的风味和它的晶型的非常低的吸湿性，构成优异的赋形剂，特别是它的关于有效成分的非常高的化学惰性。不巧，通过从过饱和溶液在水中结晶获得的产品不是天然可压制的。为了校正这一情况，本领域的专家已知添加一种粘合剂以增加压片能力。专利US 3 145 146描述了，例如，一种在于在喷雾干燥生成甘露醇粉末制品的步骤以前使用石蜡、胶质、或一种纤维素衍生物作为粘合剂的方法。然而，使用者并不珍视这一技术解决方案。本领域的普通技术人员已知，为了制备硬胶囊，能够用于填充硬胶囊的混合物必须能够使自身能自动填充，为了保证均勻的剂量。显然对于一些物质，需要进行药学剂型操作，以确保在非常高速的机器上均勻和精确的填充。关于以下参数，应当特别注意-这些颗粒的形状和尺寸，-均勻粒度，-该混合物的均质性，-该粉末的流动特性，-湿度水平，-在压力下良好的附聚作用。事实上，仅次于它的非压片能力，需要加上通过在水中结晶获得的甘露醇的另一缺点，那就是由于它的晶体的斜方晶结构并且特别是由于它的过度的脆性，它表现出中等的流动特性。这一脆性导致形成特别干扰它的流动特性的细颗粒，特别是在填充和排空这些用于给用来制造片剂或填充硬胶囊的这些设备进料的料斗和槽的过程中。由于这个原因，在水中结晶的甘露醇当然不是可以用于填充硬胶囊的赋形剂的选择。这里再一次，需要添加一种粘合剂。然而，在专利US 3 145 146中，粘合剂的加入并没有防止至少50%的粉末颗粒仍具有小于75 μ m的尺寸，这远远不是产生良好的流方面理想的情况。在片剂领域，淀粉在它经历预煮并且还可以发挥稀释剂的作用时可以有利地被用作粘合剂。此外，由于在它以颗粒的形式被采用时它在水中的亲水性，这使它具有良好的崩解特性。然而，它必须以很高的量掺和，一般大于最终配制品的15%。另一方面，由于它的颗粒的小尺寸和它的低密度，它表现出不流动的缺点。它的颗粒的高弹性进一步赋予在它之上非常差的压片能力，这不可能使得制造具有满意的硬度的片剂。因此，本领域的普通技术人员不能想象结合甘露醇和颗粒淀粉以利用淀粉的结合特性，用于给甘露醇提供它所缺少的压片能力或流动特性。事实上，如果实践结合淀粉和甘露醇，那么宁可在制造口腔分散片剂的领域，其中这特别是利用淀粉的崩解和稀释特性的问题。例如，在专利申请WO 00/47233中给出说明，其中用于片剂的制品包括活性活性成分和淀粉与特别是甘露醇的物理混合物。事实上，在这一专利申请中强烈推荐向这一物理混合物添加一种或多种选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠、以及轻质硅酸酐的润滑剂，以有助于在用于制造片剂的装备的部件中所述混合物的流动。在专利申请JP 09. 077669中给出了说明，其中物理混合物包括甘露醇、淀粉和维生素C。通过常规喷雾干燥工艺来干燥所述物理混合物，这就是说一种不回收细颗粒的单次效应类型的喷雾干燥。这导致一种具有相对低压片能力的、表现出差的流动的粉末。因此看上去很难提供使之有可能协调晶体甘露醇粉末的压片能力特性和流动能力这二者的单一解决方案，并且这将与技术预想即提供在于使用甘露醇和颗粒淀粉的凝聚体的解决方案背道而驰。因此，甚至本申请人公司，在它的专利EP 1 138 661中，成功赋予精细粒度的结晶甘露醇极好的流动能力，但是未能给予它压片能力的特性。因此已经在形成用于填充硬胶囊的粉末中举例证明根据所述专利EP 1 138 661 获得的粉状甘露醇，但是该填充必须在为该实验特别设计的设备上模拟。
因此本发明的目标是克服这些缺点，并且在很多研究以后，本申请人公司相信可以发现，一旦使用基于颗粒淀粉和甘露醇的共凝聚体，就可以达到这一目标。已理解术语“颗粒淀粉”是指任何天然或混合来源的颗粒类型的天然淀粉、以及保持颗粒形式的所有化学改性的淀粉。将优选使用的是一种白玉米淀粉，如由本申请人公司以“特白淀粉(extra-white starch)，，的名称所出售的产品，这使之有可能获得具有完全令人满意的白度的颗粒。本发明的另一主题是结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其特征在于它们使可能-通过直接压片，制备表现出显著硬度特性的片剂，-对于它的制品的硬胶囊的填充，不需要使用大量润滑剂和流平剂以有助于填充和排空用于给使用的这些设备进料的这些料斗和槽。因此本发明的一个主题是结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体的用途，其中该颗粒淀粉参与所述凝聚体的压片能力并且有助于润滑作用，本领域的普通技术人员并不期待发现该颗粒淀粉的这些特性。最后，本发明的一个主题是-片剂-硬胶囊包括结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其中颗粒淀粉起到作为粘合剂和润滑剂的两种作用。本发明的一个主题更具体地是结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其中-根据测试A确定的压片能力是大于120N，优选在200和450N之间，并且仍更优选在220和400N之间，-根据测试B确定流动等级是在3和15秒之间，优选在4和8秒之间，并且仍更优选在4和6秒之间。根据本发明的这些共凝聚体的特征为它们的压片行为，是根据测试A确定。测试A在于测量力(用牛顿表示)，它需要使用由Sviac (法国)出售的Frogerais AM实验往复压具、从用1.2%的硬脂酸镁润滑(通过在一台来自Willy A. Bachofen的 Turbula T2C混合机中混合该共凝聚体和硬脂酸镁5分钟进行润滑)的所述共凝聚体开始， 造成制备的片剂的粉碎，因此反映该片剂的抗碎强度，该片剂是具有凸面的圆柱状的并且具有13mm的直径、6mm的厚度、以及0. 734g的重量，即堆密度为1. 3g/ml。在一台Erweka TBH 30GMD硬度测试仪测量这一表示片剂的硬度并且因此表示粉末的压片能力的力。用牛顿给出的值对应10次测量产生的均值。然后根据本发明的共凝聚体表现出一个压片能力，根据测试A确定，大于120N，优选在200和450N之间。因为该淀粉具有非常差的压片能力，令人惊讶地发现甘露醇和淀粉的所述共凝聚体表现出高压片能力，这使之有可能生产此类片剂，虽然该片剂额外包括药学的、兽医的或营养学的活性成分，或者食物或赋形剂、香料或着色剂，但是它将保持足够的硬度用于它的随后处理，无论是薄膜包衣、包装在气泡包装中、包装在管中或实际甚至散装。还希望高压片能力用于填充硬胶囊，特别是在使用剂量装置或剂量盘的原理的工业胶囊灌装机上。根据本发明的共凝聚体的特征还在于它们的流动能力，根据测试B确定。测试B在于根据欧洲药典推荐的测量方法(EP 5. 0，卷1，01/2005 :20916,2. 9. 1. 6 段；根据图2. 9. 16. -2的装备)，确定IOOg的粉末的流动所必需的时间。然后根据本发明的共凝聚体表现出流动等级，根据测试B确定，在3和15秒之间， 优选在4和8秒之间。这些共凝聚体表现出极好的自由流动，而该颗粒淀粉并不自由流动，而且甘露醇和淀粉的物理混合物并不流动或只轻微流动。根据本发明的这些共凝聚体表现出在60与500 μ m之间的、优选在100与250 μ m 之间的激光体积平均直径D4，3。在一台来自Beckman-Coulter的LS 200型激光衍射粒度仪上确定粒度分布值，该粒度仪装配有它的粉末分散组件(干途径)，依照技术手册和制造商的说明书。分散斜槽的振动强度以及料斗螺杆速度的操作条件被确定为使得光学浓度在4% 和12%之间，理想地是8%。LS 200型激光衍射粒度仪的测量范围是从0. 04 μ m至2000 μ m。结果计算为按体积计的％，并以μπι表示。该粒度分布曲线还使之有可能确定体积平均直径(算术平均)D4，3的值。在这些包括活性成分的片剂和硬胶囊中，通过优化相对于活性成分的平均直径的赋形剂的平均直径，获得在该活性成分的剂量中的均质性，一般地，没有这样是系统的，通过使这些平均直径接近在一起。根据本发明的共凝聚体提供了获得对应主要活性成分的平均直径的途径，是从60 至500 μ m，这二者都用于制备片剂并且用于填充硬胶囊。根据本发明的这些共凝聚体的特征还在于该甘露醇/淀粉比率是在99. 5/0. 5与 50/50之间，并且优选在95/5和70/30之间。高于99. 5%的甘露醇或低于50%的甘露醇，本申请人公司已经发现所述共凝聚体并不具有满意的压片能力特性的或流动特性。优选地，将选择在95/5与70/30之间的甘露醇对淀粉的比率。根据本发明的另一个实施方案，这些共凝聚体包括甘露醇和淀粉，并且可以另外包括任何适当的添加剂，条件是它对最终颗粒的所希望的特性是无干扰的，例如具体是香料、着色剂、稳定剂、粘合剂、润滑剂或防腐剂。它们还可以是药物或植物保护的活性成分或者洗涤剂。根据本发明的这些共凝聚体表现出-在0.400和0. 750g/ml之间、优选在0. 450和0. 650g/ml之间的充气密度，以及-在0.500和0. 850g/ml之间、优选在0. 550和0. 750g/ml之间的拍实密度。根据本发明的共凝聚体的充气和拍实密度是根据欧洲药典推荐的测量方法(EP 5. 1，卷1 01/2005 :20915，2-9-15段；根据图2-9-15-1的装备)确定的充气和拍实密度，在 1250次拍击以后获得该拍实堆密度。希望高拍实密度以降低这些有待吞咽的片剂和硬胶囊的体积，并且因此改进患者遵守的给药方法。尽管如此，在这些共凝聚体和活性成分形成的粉末之间的混合中的均质性通常要求在充气密度中的相似性。因此需要使该共凝聚体根据有待掺和的活性成分变得更密集或更松散。根据本发明的共凝聚体可以表现出适合多数情况的广大范围的密度。根据本发明的结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体的最终特征在于以α和β这两种晶型提供甘露醇。甘露醇按惯例是以三种晶型出售的α、β和δ晶型，β晶型因为它更稳定是最常用的晶型。这是因为非常普遍地为人所知，将α或β晶型的甘露醇投入存在的少量水中，随着溶解它变得不稳定并且然后再结晶为β晶型。因此本申请人公司反对认为相对于α晶型，应当优选β晶型的技术的技术观念， 特别是在应用中，其中α晶型重结晶来给出β晶型的风险是有害的，例如对于包括它以在口中崩解的片剂的能力，或对于尝试优化甘露醇的压片能力的特性或流动能力。可以按惯例通过本领域的普通技术人员另外已知的任何方法确定甘露醇的α和 β这两种晶型的共存，即通过红外光谱测定法或通过X射线衍射。通过红外光谱测定法，常用方法是使用溴化钾球粒的方法。然后甘露醇的这两种晶型表现出不同的曲线。在某些地方，差异或多或少是显著的；因此研究的光谱区位于观50和3050CHT1之间；α晶型的特征在于存在大约在^SScnr1的吸收带，而就其本身而言，β晶型的特征限于那些大约在四85和^OOcnr1的吸收带。然后根据这两种晶型的比例和研究的光谱区，这两种晶型的混合物将或多或少示出显著的差异。凭借在α和β晶型的标准混合物上进行的测量，较容易定量在根据本发明的结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体中晶型的比例，如将在以下实例中可见。可以通过X射线衍射光谱法证实这些值。这是因为本领域的普通技术人员已知借助衍射线强度的比率使相对定量成为可能。与在20° 1的线的高度对应晶型相比，在27° 2的线的高度对应β晶型。例如一种混合物显示出25%的α晶型和75%的β晶型，给出为21的线的高度的比率，而包括50%的混合物给出为5的线的比率的值。具有以上提及的特征的根据本发明的这些共凝聚体能够非常具体地根据一种方法获得，该方法包括一个将甘露醇与淀粉的混合物进行喷雾干燥的步骤、或进行造粒的步马聚ο借助本领域的普通技术人员已知的并且可应用于甘露醇和淀粉两者的方法尚未达到这个目标。这是因为后者具有蒸煮性缺点(当在一种水性介质中使用热方法时)并因此损失了它的颗粒性质。在一个根据本发明的方法的第一优选的实施方案中，通过甘露醇溶液和淀粉的混合物(将淀粉悬浮在甘露醇溶液中)的喷雾干燥或造粒来制备结晶甘露醇和淀粉的共凝聚体。在一个根据本发明的方法的第二优选的实施方案中，通过甘露醇溶液和干淀粉的混合物(在喷雾干燥器中，或者在造粒步骤过程中，以干燥的形式混合淀粉)的喷雾干燥或造粒来制备结晶甘露醇和淀粉的共凝聚体。根据一个第一优选的形式，可能根据以下步骤进行a)在45°C与65°C之间的温度下制备甘露醇与颗粒淀粉的一种“溶液”，其中-甘露醇/淀粉的比率是在99.5/0. 5与50/50之间、并且优选在95/5与70/30之间，-作为干重，固体分在25%和45%之间，b)保持甘露醇和淀粉的所述溶液在45°C和65°C之间的温度，c)将所述溶液在一个装配有一个高压喷雾干燥喷嘴的MSD型喷雾干燥器中进行喷雾干燥，其中在该喷雾干燥器的顶部再循环这些细颗粒，d)回收如此获得的甘露醇与淀粉的共凝聚体。因此第一个步骤在于在45°C与65°C之间的温度下制备甘露醇与颗粒淀粉的溶液，其中-甘露醇/淀粉的比率是在99.5/0. 5与50/50之间、并且优选在95/5与70/30之间，-作为干重，固体分在25%和45%之间。虽然甘露醇晶体的最初粒度不是基本特征，相反，淀粉含量是一个重要参数，如它的与甘露醇的比率也是这样。然后选择了在99. 5/0. 5与50/50之间、并且优选在95/5与70/30之间的甘露醇
/淀粉的比率。第二个步骤在于将所述甘露醇晶体与淀粉的溶液保持在45°C与65°C之间的温度下。保持在这一温度使之有可能维持甘露醇在溶解状态或在低粒度的晶体形式。选择该温度以便维持淀粉处于颗粒形式。然后第三个步骤在于将所述溶液在一个装配有一个高压喷雾干燥喷嘴的MSD (即多级干燥器)型喷雾干燥器中进行喷雾干燥，其中在该喷雾干燥器的顶部再循环这些细颗粒。如将在以下实例中看到的那样，本申请人公司推荐使用由Niro出售的MSD 20-型
喷雾干燥器。选择喷嘴以便对于在50与1701/h之间、优选为约1201/h的级别的流速获得在20 与250巴的压力。按以下方式调整入口空气的温度-对于喷雾干燥器顶部的上游的入口空气在120°C和240°C之间的温度，-对于静态流化床在50°C和120V之间的温度，-对于振动流化床20V级别的温度。然后喷雾干燥器出口温度在50°C和120°C之间。在喷雾干燥器出口最终回收这些根据本发明的共凝聚体。根据一个第二优选的形式，可能根据以下步骤进行a)在45°C和90°C之间的温度下制备一种甘露醇溶液，其中作为干重，固体分在 25%和50%之间，b)保持所述甘露醇溶液在45°C和90°C之间的温度下，c)将所述溶液在一台装配有一个高压喷雾干燥喷嘴的MSD型喷雾干燥器中进行喷雾干燥，其中在喷雾干燥器顶部回收细颗粒，经由一个重量计量设备将干淀粉注入用于再循环这些细颗粒的系统，这些细颗粒处于在99. 5/0. 5和50/50之间、并且优选在95/5和 70/30之间的甘露醇/淀粉比率，d)回收如此获得的甘露醇与淀粉的共凝聚体。因此本申请人公司已经观察到将淀粉注入该再循环系统使之有可能在干燥过程中与甘露醇直接混合。如在以上优选的形式中，将所述溶液在一个装配有一个高压喷雾干燥喷嘴的 MSD (即多级干燥器)型喷雾干燥器中进行喷雾干燥，其中在该喷雾干燥器的顶部再循环这些细颗粒。如将在以下实例中看到的那样，本申请人公司推荐使用Niro出售的MSD 20-型喷
雾干燥器。选择喷嘴以便对于在50与1701/h之间、优选为约1201/h的级别的流速获得在20 与250巴的压力。按以下方式调整入口空气的温度-对于喷雾干燥器顶部的上游的入口空气在120°C和240°C之间的温度，-对于静态流化床在50°C和120V之间的温度，-对于振动流化床20V级别的温度。然后喷雾干燥器出口温度在50°C和120°C之间。在喷雾干燥器出口最终回收这些根据本发明的共凝聚体。根据一个第三优选的形式，可能根据以下步骤进行a)在45°C与65°C之间的温度下制备甘露醇与颗粒淀粉的一种溶液，其中-甘露醇/淀粉的比率是在99.5/0. 5与50/50之间、并且优选在95/5与70/30之间，-作为干重，固体分在25%和45%之间，b)保持所述甘露醇和淀粉的溶液在45°C和65°C之间的温度，c)通过在流化空气床造粒机中进行喷雾来对所述溶液进行造粒，d)回收如此获得的甘露醇与淀粉的共凝聚体。为了进行造粒，例如有可能采用连续流化空气床造粒机。可以有利地选择具有排放管的循环连续流化空气床造粒机或拴塞流矩形连续流化空气床造粒机。如将在以下实例中看到的那样，本申请人公司已经选择采用由Glatt出售的AGT 型具有分级器的连续流化空气床造粒机。在以下实例的帮助下，将获得对本发明的更好的理解，这些实例旨在是说明性的而没有暗含的限制。实例1 通过将颗粒淀粉悬浮在其中的甘露醇溶液的混合物进行喷雾干燥来制备根据本发明的共凝聚体根据本发明，通过喷雾干燥制备由甘露醇和颗粒淀粉组成的共凝聚体的不同组合物，比率分别为99/1、95/5、90/10、85/15 和 80/20。利用由本申请人公司出售的、在商品名PEARLIT0L 50C下的结晶甘露醇和“特白”的玉米淀粉，这些甘露醇表现出约50 μ m的激光体积平均直径。
在55°C下，通过在脱矿质水中溶解结晶甘露醇，并且通过将特白玉米淀粉悬浮在其中，制备一种按希望的固体分的甘露醇和淀粉的溶液。搅拌必须使之有可能获得一种无结块的流体的和均勻的溶液。在下表1中示出， 在由Niro出售的MSD 20型喷雾干燥器中用于制造这些共凝聚体的操作条件。表

本发明涉及结晶甘露醇和颗粒淀粉的共凝聚体，其特征在于它们具有可压制性和流动时间，根据测试A确定可压制性高于120N，并且优选为200至450N，如根据测试B确定流动时间为3至15秒，并且优选为4至8秒。