苯甲酸衍生物及其制备与降糖应用制作方法

刘宏伟, 王波涛, 马轲, 齐秋月, 韩俊杰

2014年6月25日

2014年3月24日

2014年3月24日

中国科学院微生物研究所

A61K31/235GK103880678SQ201410111365

降糖 苯甲酸 衍生物 制备 应用

1.化合物，如式I或式II所示 2.权利要求1所述化合物或其可药用盐在如下(A1)- (A4)任一中的应用 (Al)作为α -葡萄糖苷酶抑制剂； (Α2)制备治疗和/或预防II型糖尿病的药物； (A3)制备抑制α -葡萄糖苷酶的药物； (Α4)制备具有降糖作用的食品或功能保健品3.治疗和/或预防II型糖尿病的药物，其活性成分为权利要求1所述化合物或其可药用盐4.抑制α-葡萄糖苷酶的药物，其活性成分为权利要求1所述化合物或其可药用盐5.具有降糖作用的食品或功能保健品，其活性成分为权利要求1所述化合物或其可药用盐6.权利要求1所述化合物的制备方法，包括如下步骤 (1)将粗毛韧革菌(Stereumhirsutum)接种到固体培养基上进行固体发酵培养； (2)向步骤(1)发酵后的体系中加入有机溶剂浸泡提取得到含有权利要求1中式I所示化合物和式II所示化合物的提取液，将所述提取液于36-40℃减压浓缩，真空干燥，得到含有所述式I所示化合物和所述式II所示化合物的粗提物7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(1)中，所述固体培养基为如下al)或 a2) al)由1重量份基材和1-1.5重量份水组成的培养基；a2)由I重量份基材、1-1.5重量份水和0.02-0.1重量份糖组成； 所述基材为籼米、小麦、芡实、燕麦、粳米、玉米、糯米和薏米中的至少一种；所述糖为葡萄糖； 步骤(1)中，所述固体发酵培养的温度为22-28°C，方式为避光静置培养，时间为10-50天8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述有机溶剂为乙酸乙酯；或 步骤(2)中，所述浸泡提取得到含有权利要求1中式I所示化合物和式II所示化合物的提取液的方法包括如下bl) -b4)的步骤 bl)第一次浸泡提取向步骤(1)发酵后的体系中加入乙酸乙酯浸泡7天，期间每隔8h超声处理一次，浸泡后取上清液； b2)第二次浸泡提取向步骤bl)的剩余物中加入乙酸乙酯浸泡7天，期间每隔8h超声处理一次，浸泡后取上清液； b3)第三次浸泡提取向步骤b2)的剩余物中加入乙酸乙酯浸泡7天，期间每隔8h超声处理一次，浸泡后取上清液； b4)合并步骤bl)-b3)的上清液，即得到所述含有式I所示化合物和所述式II所示化合物的提取液9.根据权利要求6- 8中任一所述的方法，其特征在于所述方法还包括如下步骤(3)- (5) (3)将步骤(2)获得的所述含有式I所示化合物和式II所示化合物的粗提物进行硅胶柱层析分离，以氯仿和丙酮的混合液作为流动相，按照流动相中氯仿和丙酮的体积比依次为 1000、1001、501、301、201、101、82、73、64 和 01 的洗脱梯度进行梯度洗脱，每个梯度的流动相的洗脱体积均为1500毫升；收集氯仿和丙酮的体积比为501的流动相的前500毫升的洗脱液，记为溶液甲；收集氯仿和丙酮的体积比为201的流动相的后500毫升的洗脱液，以及氯仿和丙酮的体积比为101的流动相的前500毫升的洗脱液，混合后溶液记为溶液乙； (4)将步骤(3)获得的溶液甲进行凝胶过滤层析，以甲醇作为流动相进行洗脱；收集第140毫升-180毫升的洗脱液，于36-40°C压浓缩，真空干燥，即得权利要求1中所述化合物Sterenol A ;收集第200毫升-240毫升的洗脱液,于36-40°C减压浓缩,真空干燥，即得权利要求I中所述化合物Sterenol B ;收集第260毫升-340毫升的洗脱液，于36_40°C减压浓缩，真空干燥，即得权利要求1中所述化合物Sterenol C (5)将步骤(3)获得的溶液乙进行ODS反相硅胶层析，以甲醇和水的混合液作为流动相，按照流动相中甲醇和水的体积比依次为2080、3070、4060、5050、6040、8515和01的洗脱梯度进行梯度洗脱，每个梯度的流动相的洗脱体积均为200毫升；收集甲醇和水的体积比为4060的流动相的后100毫升的洗脱液，于36-40°C减压浓缩，真空干燥，即得权利要求1中所述化合物Sterenol D ;收集甲醇和水的体积比为5050的流动相的后100毫升的洗脱液，于36-40°C减压浓缩，真空干燥，即得权利要求1中所述化合物Sterenin E ；收集甲醇和水的体积比为6040 的流动相的后100毫升的洗脱液，于36-40°C减压浓缩，真空干燥，即得权利要求1中所述化合物Sterenin F ;收集甲醇和水的体积比为8515的流动相的后100毫升的洗脱液，于36-40°C减压浓缩，真空干燥，即得权利要求1中所述化合物Sterenin G010.根据权利要求6-9中任一所述的方法，其特征在于所述粗毛韧革菌(Stereumhirsutum)为粗毛韧革菌(Stereum hirsutum) THG20

[0001]本发明涉及苯甲酸衍生物及其制备方法与应用，特别涉及两类共7种苯甲酸衍生物、制备方法，以及在作为α -葡萄糖苷酶抑制剂中的应用

本发明公开了苯甲酸衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的苯甲酸衍生物为如式I或式II所示的化合物；所述式I中，R1和R2为如下a）-d）中任一a）R1=CH3，R2=COOH；b）R1=CH3，R2=COOCH3；c）R1=CH3，R2=CHO；d）R1=CH2OH，R2=CH2OCH3；所述式II中，R1为如下e）-g）中任一e）R1=CH2CH2CH2COOH；f）R1=CH(COOH)CH(CH3)CH2CH3；g）R1=CH(COOH)CH2CH(CH3)CH3。实验证明，本发明化合物具有很强的抑制α-葡萄糖苷酶的活性，且可明显降低Ⅱ型糖尿病模型大鼠的血糖值。本发明所提供的化合物及其可药用盐为开发治疗和/或预防II型糖尿病的创新药物、开发抑制α-葡萄糖苷酶的创新型降糖药物，以及开发具有上述功能的食品、功能保健品等提供了新的物质基础，具有潜在巨大的社会效益和经济效益。式Ⅰ式Ⅱ。

苯甲酸衍生物及其制备与降糖应用