一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法发明领域[0001]本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法。[0002]发明背景[0003]心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。因此，寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。[0004]高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平升高(高脂血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。[0005]从临床上，高脂血症可分为以下四类:1)高胆固醇血症:血清TC水平增高；2)混合型高脂血症:血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症:血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血症:血清HDL-C水平减低。[0006]他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA向甲羟戊酸的转化是胆固醉生物合成途径的早期和限速步骤。该步骤由还原酶催化，抑制素可以抑制HMG-CoA还原醵催化该转化反应。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂是有效的降脂药。[0007]瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是国内外进行了广泛研究并已在多国上市的HMG-CoA还原酶抑制剂，它通过在体内选择性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。本品还降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。瑞舒伐他汀有5、10、20和40mg的片剂。在临床试验中，多数病人服用5或IOmg的开始剂量就达到了国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program)推荐的目标 LDL-C 水平。20mg 剂量可以作为胆固醇水平非常高的病人的初始剂量，而40mg的剂量仅应在20mg剂量治疗疗效不足时使用。Shepherd教授最近完成了一项他汀类药物降脂作用比较的临床试验，用药8周的结果显示:瑞舒伐他汀IOmg (n=539) LDL-C达标率为80%，而阿托伐他汀10mg(n=529)达标率为 63%(Ρ〈0.001)，阿托伐他汀 20mg(n=925)LDL-C 达标率为 74%(Ρ〈0.01)。Jones PH的研究显示:瑞舒伐他汀IOmg降低LDL-C46%,而阿托伐他汀从IOmg递增到20mg、40mg,LDL-C分别降低37%(Ρ〈0.001)、43%和48% ;辛伐他汀从IOmg递增到20mg、40mg，LDL-C分别降低28%、35%和39%(P值均〈0.001);普伐他汀从IOmg递增到20mg、40mg，降低LDL-C分别为20%、24%和30%(P值均〈0.001)。Brown WV等将瑞舒伐他汀的降脂活性和安全性与普伐他汀和辛伐他汀进行了 52周的临床随机双盲对照研究，结果表明，在用药12周后，瑞舒伐他汀5mg和IOmg剂量组的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)分别下降了 39.1%和47.4%，与普伐他汀20mg组(下降26.5%)和辛伐他汀20mg组(下降34.6%)有显著差异(P〈0.05)。用药52周后，瑞舒伐他汀5mg和IOmg组达到美国国家胆固醇教育计划推荐LDL-C目标的比率分别为88%和87.5%，而普伐他汀组仅为60%，辛伐他汀组为72.5%，(在后40周，未达目标的患者剂量加倍)所有实验组患者均耐受良好。纵然瑞舒伐他汀有着如此强效的优势，但其不良反应和其它他汀类药物相比较要严重一些，在上市之前的临床试验中，大剂量(80mg)组有7例患者发生了危及生命的横纹肌溶解症，因此当时其安全性就受到过质疑。上市前临床试验中还发现，瑞舒伐他汀还可损害一些患者的肾功能(未观察到其他他汀类有类似不良反应)。最终，FDA因考虑到瑞舒伐他汀的优势(药效稍强于其他他汀类)而批准其上市，但建议服用剂量从5mg~IOmg开始,最大剂量不超过40mg。
[0008]分散片是一种近几年诞生的新剂型，并收载于英国药典和中国药典中。分散片放入水中可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，具有服用方便，生物利用度高的特点，分散片的制备方法、生产条件和生产工艺简单；其服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可以分散到水中服用。
[0009]瑞舒伐他汀钙在人体中的口服吸收生物利用度不高，广泛的范围一般为10-50%，具有很大的个体差异性，包括个体间差异和个体内差异。瑞舒伐他汀钙的溶解性依赖于PH，瑞舒伐他汀钙在酸性环境中溶解度非常小，但是在胃肠道的中性环境中可溶。瑞舒伐他汀钙的通透性非常低并且也是依赖PH环境的，在胃肠道中，当环境pH从酸性增加到中性时，瑞舒伐他汀钙的通透性降低。由于瑞舒伐他汀钙复杂的生物药剂学性质，研发瑞舒伐他汀钙的具有较小的个体差异并且提高生物利用度的剂型是具有挑战性的。
[0010]羟丙基-β-环糊精(H F-β-⑶)呈无定形，极易溶于水。它有一个疏水腔可以对药物进行包合，在药物制剂方面具有广泛的应用。主要表现在它被广泛用于难溶性药物的增溶和提高药物的稳定性，还可以促进药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度，在掩盖药物不良气味方面也具有一定的作用。


`[0011]为了增加药物的稳定性，进一步提高瑞舒伐他汀钙的生物利用度、降低药物的毒副作用和用药的个体差异性，本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的分散片，它含有瑞舒伐他汀钙、羟丙基环糊精和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。所述的填充剂选自可压性淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素和甘露醇中的一种或多种，特别地，所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露。
[0012]瑞舒伐他汀钙在水中的溶解度比较低，经羟丙基-β -环糊精疏水腔包合后，提高了药物的溶解度和稳定性，促进了药物在体内的释放，增加吸收，提高生物利用度。
[0013]本发明的目的在于提供一种能提高生物利用度的瑞舒伐他汀钙分散片及其制备方法，并且经过反复试验将各组分筛选到本发明所述的重量比，意外地发现得到的分散片剂质量稳定，溶出快，体内分布迅速，生物利用度高。
[0014]一方面，本发明提供一种瑞舒伐他汀钙分散片，其由瑞舒伐他汀钙、羟丙基环糊精、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂组成，其中所述的瑞舒伐他汀钙与羟丙基-β -环糊精重量比为1:1-3，且瑞舒伐他汀钙与羟丙基-β -环糊精形成包合物；所述的填充剂为可压性淀粉、微晶纤维素和甘露醇；所述的粘合剂选自2%聚乙烯吡咯烷酮水溶液；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸镁中的一种或多种；所述的崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0015]在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述的瑞舒伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂按照重量份的配比为:
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