专利名称：N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途的制作方法邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是一类具有良好生物活性的鱼尼汀受体类似物， 以鱼尼汀受体为母体进行结构修饰为新农药的创制开辟了新的领域。目前，已有几个商品化的产品出现，如日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现的两个广谱的鱼尼汀受体结构的合成杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺等。邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物与鱼尼汀碱具有相同的作用特性，不仅对害虫有着优异的杀虫活性，而且对哺乳动物安全。2006 年，Masanori 等(Masanori，T. ；Hayami，N. ；Kazuyuki，S. ；Shinsuke，F.； Hideo，K. ；Eiji，K. ；Tateki，N，；Takashi, F. ；Toshiaki, S. ；Akira, S. Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides [P] · EP 1700844 (Al)，2006.)报道了一类具有较好的杀虫活性邻苯二甲酸双酰胺衍生物，在500X 10—6浓度下大部分化合物对农业和园艺害虫有较好活性。2006 年，Jeanguenat 等(Jeanguenat, Α. ；Osullivan, Α. C. Anthranilamide derivatives as insecticides[P]. WO 2006061200,2006 [Chem. Abstr. 2006,145, 62886].)报道了一类邻位甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，在浓度为400mg/L，化合物对烟蚜、 豆蚜、小菜蛾、烟蚜夜蛾、斜纹夜蛾等致死率在80 %以上。2006 ^Ξ, Richards 等(Richards, Μ. L. ；Lio, S. C. ；Sinha, Α. ；Banie, H.； Thomas, R. J. ；Major, Μ. ；Tanji, Μ. ；Sircar, J. C. Substituted 2-phenyl-benzimidazole derivativesL :novel compounds that suppress key markers ofallergy[J]. Tetrahedron, 1998，54 (25)，6977-6086.)以3，4- 二氨基苯甲酸、取代对氨基苯甲酸、取代对甲酰基苯甲酸甲酯为原料合成了一系列的苯并咪唑类化合物，生物活性实验表明这类化合物能抑制白介素_4(IL-4)、白介素-5 (IL-5)在T细胞的响应和在B细胞中CD23表达 (CD23是人和脊椎动物的低亲和力IgE受体，主要分布于B细胞、T细胞、滤泡树突细胞、单核戏班哦等细胞膜上)，这些化合物结构的广泛性使得其具有开发为治疗哮喘新药的潜力。2007 ^Ξ, Lu, Ding φ (Lu, D. ；Vince, R. Discovery of potent HIV-I protease inhibitors incorporating sulfoximine functionality[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2007，17 (20)，5614-5619.)设计合成了一系列含砜亚胺结构的双酰胺化合物，活性测试表明该类化合物对HIV-I蛋白酶具有较好的抑制作用。活性最好的化合物在10μΜ对HIV-I蛋白酶的抑制率达87%，抗HIV-I蛋白酶IC5tl为2. 5ηΜ、抗HIV-I的 IC50 为 408ηΜο 2007 年，Loiseleur 等(LoiseIeur, 0. ；Durieux, P. ；Trah, S. ；Edmunds, Α. ；Jeanguenat, A ；Stoller, Α. ；Hughes, D.J. Preparation of pyrazole derivatives aspesticides [P] · WO 2007093402, 2007 [Chem. Abstr. 2007,147, 55334] ·)报道了一类含吡唑的双酰胺类化合物，在浓度为400X 10_6，该化合物对烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蚜蝇(Diabrotica balteata)的致死率都在 80% 以上。2008年，李斌等(李斌，杨文辉.1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用[P]. CN 101333213, 2008[Chem. Abstr. 2008，150，168341],)报道了一类吡唑酰胺类化合物，在浓度为10mg/L，化合物对甜菜夜蛾的致死率在90%以上。2008 ^Ξ, David 等(David, C. Α. ；Lahm, G. P. ；Smith, B. K. ；Barry, J. D.； Clagg, D.G.Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2008，16 (6)，3163-3170.)以氯虫酰胺为先导，设计合成了一系列的高活性含氟的邻氨基苯甲酸二胺类杀虫剂，生物活性测试表明该类化合物对桃蚜和棉蚜的抑制活性较高，其中部分化合物在250 X 10-6浓度下为100%。2008 年，Scott，D. Α.等(Scott，D. Α. ；Aquila, B. Μ. ；Bebernitz, G. Α. ；Cook, D. J. ；Deegan, Τ. L. ；Hattersley, Μ. Μ. ；Ioannidis, S. ；Lyne, P. D. ；Omer, C. Α. ；Ye, Μ.； Zheng, Χ. L. Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-IR inhibitors for the treatment of cancer[J], Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,200818(17),4794-4797.)以间氨基苯甲酸、取代苯甲酸为原料设计合成了含噻唑、吡啶等杂环的双酰胺化合物，该了化合物对受体络氨酸激酶具有较好的抑制活性，构效关系表明噻唑类衍生物IC5tl普遍优于吡啶类化合物。苯并噻唑类化合物也被发现具有较好的抗菌活性，自从20世纪60年代美国贝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)杀菌剂以来，该类化合物的分子设计和合成及生物活性研究是农药创制的热点。2002 年，Hassan 等(Hassan，Μ. ；Chohan, Ζ. H. ；Supuran, C. Τ. Antibacterial Co (II) and Ni (II) complexes of benzothiazole-derived Schiff base[J]. Synthesis and reactivity in inorganic and metalorganic chemistry,2002,32(8),1445-1461.) 将苯并噻唑环引入配合物分子中，设计合成了一系列新型的含碱及其与Co(II) 和Ni (II)的配合物，生物活性测试结果表明在浓度为3. 0mg/L时，配合物对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿胺杆菌(Pseudom onasaeruginosa)的抑制率为 82% -100%。2003 年，Khedekar 等(Khedekar, P. B. ；Bahekar, R. H. ；Chopade, R. S. Synthesis and antiinflamatory activity of alkylidene/arylidene-2-amniobenzothiazolesand l-benzothiazol-2-yl-3-chloro-4-substituteda-zetidin-2-ones[J]. Arzneim-Forsch, 2003，53 (9) ,640-647.)以2-氨基苯并噻唑为原料与芳香(脂肪)醛发生亲核取代，再进一步和氯甲酸甲酯反应，合成了具有杀菌活性的含β -内酰胺环的苯并噻唑系列衍生物。2003 年，Mahran 等(Mahran, Μ. Α. ；El-nassy，S. F. ；Al lam, S. R. Synthesis of some benzothiazole derivatives as potential antimicrobial and antiparasotic agents [J]. Pharmazie, 2003, 58 (8), 527-530.)合成了一系列取代噻唑环的苯并噻唑衍生物，生物活性测试表明，部分化合物对稻温病菌(Pyricularia oryzae)、小麦叶锈病 (Puccinia recondite)、立枯病菌(Rhizoctonia solani)都有一定的杀菌活性。2003年，刘源发等(刘源发，孙国锋，孙晓红.1-芳酰基-3-(2-苯并噻唑)硫脲化合物毒力测试[J].西北大学学报自然科学版，2003，33(1)，49-51.)利用活性拼接法原理引入具有生物活性的苯并噻唑，合成了 8个苯并噻唑基的硫脲类化合物，对所有化合物进行了室内生物活性测试，结果表明该类化合物对苹果炭疽病菌(Glomerella cingulata), 苹果黑斑病菌(Alternariamali roberts)、西瓜枯萎病菌(Watermelon fuarium)、都有抑制活性，特别是对苹果黑斑病(Alternariamali roberts)的抑制作用大于对其他病菌的抑制作用。从构效关系看，苯环上含有硝基、苯并噻唑环上含甲基的化合物的抑菌生物活性更尚ο2006年，侯太学等(侯学太，王敏，江树人.苯并噻二唑类和苯并噻唑类化合物的合成及生物活性研究[J].农药，2006,45(12) ,812-817.))报道了在苯并噻唑为母体结构的基础上，以间氨基苯甲酸为原料，经过酯化、闭环、酰胺化合成了一系列苯并噻唑类化合物，生物活性测试表明在离体条件下，部分化合物在1.0mg/L对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60%左右，在中离体条件下，部分化合物在1. Omg/mL的浓度下对黄瓜灰霉病没有抑制作用；在活体条件下，对黄瓜灰霉病的抑制率也较高。吡唑类化合物及其衍生物因其结构的可变性和其高效广谱的生物活性，在医药和农药领域有着广泛的应用。在医药领域方面，吡唑主要表现在抗菌、抗肿瘤、抗癌、抗HIV-I 和抗结核等方面；在农药领域方面，吡唑主要表现在杀虫杀螨剂，杀菌剂及除草剂等方面。 多年来一直引起化学、药学和生物学领域人们的兴趣和重视，尤其是近年来，是医药、农药精细化工领域研究开发的热点课题之一。2004 ^Ξ , Bekhi t 等(Bekhit , A. A ； Ab d e 1 - A ζ i e m , A. Design, Synthesis and Biological Evalution of Some Pyrazole Derivatives as Anti-inflammatory-antimicrobial Agents[J]. Bioorg Med Chem,2004,12,1935-1945.) 以联吡唑为母核，对化合物进行修饰合成了多杂环化合物，对该类化合物进行了抗浮肿和抗菌活性测试，结果表明大多数化合物都具有抗细菌活性，能较好地抑制革兰阳性菌，但是抗真菌活性较低。其中部分化合物与广谱抗生素氨苄西林(ampicilin)相比活性稍低。2005年，邹小毛等(邹小毛，吴超，周传政等.新型含嘧啶氨基吡唑类化合物的合成与生物活性[J].高等学校化学学报，2005J6(3) ,456-460.)报道了含嘧啶杂环的吡唑类化合物的合成方法与生物活性，在化合物质量浓度为50μ g/L时，使用离体平皿法对小麦赤霉病菌、番茄早疫病菌、芦笋茎枯病菌、苹果轮纹病菌及花生褐斑菌等进行生物活性测试，测试结果表明化合物具有一定的抑制活性。其中部分化合物对芦笋茎枯病菌的抑制率为92. 8 %，部分化合物对小麦赤霉菌的抑制率也在70%以上。从背景技术可知，双酰胺类化合物如氯虫酰胺具有较好的杀虫活性，对哺乳动物安全，苯并噻唑类化合物如苯噻菌胺具有较好的抗菌活性，对水稻纹枯病有优异的防效，但含苯并噻唑的苯甲酰胺类得双酰胺化合物尚无人合成过，而且含苯并噻唑的苯甲酰胺类得双酰胺化合物用在植物病毒和抗癌活性的研究更无人研究过。
本发明目的在于设计合成一系列取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)_苯基)_取代吡唑甲酰胺类化合物，该类化合物既具有双酰胺结构，也含有苯并噻唑结构和吡唑结构，并对该系列化合物进行了抗烟草花叶病毒病(TMV)及抗黄瓜花病毒病(CMV)新农药创制研究和作为抗癌药物研究。化合物结构通式(I)如下 本发明公开了一类具有抗植物病毒作用和抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-取代吡唑甲酰胺类化合物及其制备方法，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代吡唑酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应，合成了含吡唑基的苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，该类化合物具有抗植物病毒活性和抗癌活性。