专利名称:噻唑并吲哚满酮类化合物的制作方法图1显示的X射线衍射谱(谱线A1和曲线A2),其中由不同组的化合物产生各自的曲线。A型的X射线衍射值汇总在下面的表I中。表I由A型得到的X射线衍射特征2-θ和相对强度值 B型B型是下式的噻唑并吲哚满酮化合物 该化合物用其熔点、X射线衍射结晶学光谱特征、在溶剂介质中的溶解度和合成方法来表征。用前面叙述的熔点测定方法测定的B型的熔点是247℃。B型化合物在聚乙二醇400、transcutol和甲醇溶剂中的溶解度(mg/ml)如下溶剂 溶解度PEG4004.5mg/mltranscutol 2.77mg/ml甲醇 0.08mg/mlB型化合物的X射线衍射特征显示,这样的聚合物具有如图1显示的X射线衍射谱(谱线B)。B型的X射线衍射值汇总在下面的表II中。表II由B型得到的X射线衍射特征2-θ和相对强度值 C型C型是下式的噻唑并吲哚满酮化合物
该化合物用其熔点、X射线衍射结晶学光谱特征、反溶剂特征和合成方法来表征。
用前面叙述的熔点测定方法测定的B型的熔点是243℃。
在反溶剂表征中,本发明的噻唑并吲哚满酮化合物从N-甲基吡咯烷酮中用水或醇作为反溶剂产生C型化合物的沉淀。
C型化合物的X射线衍射特征显示,这样形式的化合物具有如图2显示的X射线衍射谱(曲线C)。C型的X射线衍射值汇总在下面的表III中。
表III由C型得到的X射线衍射特征2-θ和相对强度值
本发明的特征用下面的非限定性实施例作出更充分的体现。
实施例1制备4-氨基-N-(4-氨基甲基吡啶基)苯磺酰胺在250ml的圆底烧瓶中加入50ml无水吡啶、4-(氨基甲基)吡啶(10.4g,50.0mmol)和磁力搅拌棒。在氮气下搅拌混合物并冷却到0℃,然后加入N-乙酰基氨基苯磺酰氯(12.8g,55.0mmol)。在0℃和氮气下搅拌5分钟得到的混合物,让反应物温热至室温并搅拌16小时。将反应混合物浓缩至稠厚的残液,倒入大约500g冰水混合物中。用25ml甲醇将烧杯中的残液漂洗到冰水混合物中,使N-乙酰基氨基苯磺酰胺沉淀。过滤并用过量的水洗涤得到的沉淀,在50℃下真空干燥。将此固体悬浮在75ml的1N盐酸中并加热到100℃,直至耗尽所有的原料。冷却反应混合物,用氢氧化铵中和。过滤沉淀在50℃下真空干燥,得到5.78g的43.9%的化合物1H NMR(DMSO-d)δ8.42(d,2H)、7.76(t,1H)、7.39(d,2H)、7.22(d,2H)、6.56(d,2H)、5.91(s,2H)、3.89(d,2H);APCI-MS m/z 264(MH)+。
实施例2制备6,8-二氢-7H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮在一个2升的三颈圆底烧瓶上装上内部温度计、250ml的加料漏斗、磁力搅拌棒和隔片。在烧瓶中加入氮气、200ml无水四氢呋喃和6-氨基苯并噻唑(15.2g,0.100mol)。搅拌混合物并在干冰-丙酮浴中冷却到内温-74℃。在15分钟的时间内加入次氯酸叔丁酯(11.0g,0.103mol)在50ml二氯甲烷中的溶液。在干冰-丙酮浴的温度下将得到的溶液再搅拌3小时。然后在反应物中缓慢滴加甲基硫代乙酸乙酯(13.8g,0.103mol)在50ml二氯甲烷中的溶液。在干冰-丙酮浴的温度下将得到的溶液再搅拌3小时。在干冰-丙酮浴的温度下,加入三乙胺(25.3g,0.250mol)和50ml二氯甲烷的溶液并将此溶液搅拌0.5小时。除去冷却浴,让反应物温热至室温。然后将反应物浓缩为稠的残留物。将此稠的油状物再次悬浮在200ml乙醚和600ml 0.25M的盐酸中。让混合物搅拌24小时。从混合物中过滤得到的固体,用水和乙醚研制。然后将固体再次悬浮在冷甲醇中,过滤并在真空下干燥16小时,得到18.7g(79%)的8-(甲基磺酰基)-6,8-二氢-7H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7酮1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(s,1H)、9.2(s,1H)、8.0(d,1H)、7.1(d,1H)、1.8(s,3H);APCI-MSm/z 235(M-H)-。在一个500ml的Erlenmeyer烧瓶中加入搅拌棒、8.1g(0.034mol)8-(甲基磺酰基)-6,8-二氢-7H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7酮和100ml冰醋酸。搅拌混合物直至所有的原料都溶解。然后用100ml四氢呋喃稀释反应混合物。然后加入金属锌粉(16g,325目)。然后搅拌此非均相的混合物并在60℃下加热2.5小时。通过一个0.5英寸厚的硅藻土垫真空过滤此混合物。再用四氢呋喃洗涤过滤垫上的残渣。合并过滤液,浓缩得到湿的固体。用甲醇研制此固体,过滤并用空气干燥,得到4.51g(70%)的可自由流动固体的化合物1H NMR(DMSO-d6)δ10.5(s,1H)、9.1(s,1H)、7.9(d,1H)、7.0(d,1H)、3.6(s,2H);APCI-MS m/z 191(M+H)+。
实施例3制备8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮在一个250ml的圆底烧瓶中加入搅拌棒、6,8-二氢-7H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮(4.0g,0.021mol)、40ml冰醋酸和醋酸二乙氧基甲酯(17.0g,0.105mol)。在烧瓶上安装回流冷凝器和充入氮气。将反应物加热回流8小时。然后冷却烧瓶,取出搅拌棒,并将反应物浓缩为潮湿的固体。用乙醚和乙醇溶液研制此固体。过滤混合物,用乙醇-乙醚溶液洗涤此固体,在真空下干燥,得到标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ10.5(s,1H)、9.1(s,1H)、7.8(d,1H)、7.7(s,1H)、7.0(d,1H)、4.5(q,2H)、1.4(t,3H);APCI-MS m/z245(M-H)-。
实施例4A型化合物-制备4-{[(7-氧代-6,7-二氢-8H-[1,3]噻唑并[5,4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺a)将6.91g(28.0mmol)8-[乙氧基亚甲基]H=[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮和7.52g(28.0mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺在150ml乙醇中的混合物加热回流22小时。趁热过滤此混合物,将固体进行空气干燥,并用300ml热乙醇洗涤。在室温和高真空下干燥滤饼48hr,得到黄色固体状噻唑并吲哚满酮化合物(11.0g,85%)1H NMR(DMSO-d6)δ4.02(d,J=6.4Hz,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,1H)、7.24(d,J=5.7Hz,2H)、7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.77(d,J=8.6Hz,2H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(d,J=12.1Hz,1H)、8.24(t,J=6.3Hz,1H)、8.44(d,J=5.8Hz,2H)、9.26(s,1H)、10.92(s,1H)、11.15(d,J=12.1Hz,1H);分析计算=C22H17N5S2O3·0.25H2O;C,56.46;H,14.96;S,13.70;实测C,56.41;H,3.72;N,14.89;S,13.77。
b)在一个装有叶片搅拌器、温度探头和冷凝器的三颈圆底烧瓶中加入329g(1.25mol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮、293g(1.19mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和15540ml无水乙醇。将淡橘红色的浆液在微回流状态(77~78℃)下加热27小时,得到深砖红色的浆液。用1500ml热乙醇帮助,过滤分离此砖红色固体。用刮刀搅拌此固体饼,并用3份各1000ml的沸腾乙醇洗涤。将此固体转移到一个干燥的碟中,在50~60℃的真空下干燥12小时。缓和地搅拌此固体,再在60℃的真空烘箱中干燥20小时。分析计算C22H17N5O3S2·0.20C2H6O;C,56.91;H,3.88;N,14.81;S,13.57;实测C,56.22;H,3.87;N,14.77;S,13.77。
c)在一个试管(20mm×150mm)中加入磁力搅拌棒、0.123g(0.5mol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮、0.132g(0.5mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和5ml 95%的乙醇。用橡胶隔膜(14/22)将反应混合物密封,用3英寸的18号皮下针排气。将反应容器放入室温下的油浴中,同时搅拌,然后将油浴的温度升到78℃,并在此温度下保持大约24小时。从油浴中取出反应容器并让其冷却,直至可以触及的温热状态。虹吸过滤收集得到的沉淀。用过量95%乙醇洗涤固体并经虹吸过滤收集。在40℃的真空下干燥得到的固体2小时。让固体冷却,得到52mg(11%)标题化合物。MS(M+H)=464。
实施例5B型化合物—制备4-{[(7-氧代-6,7-二氢-8H-[1,3]噻唑并[5,4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺a)将51.0g(207mmol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮和57.1g(217mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺在1.2升乙醇中的混合物加热回流22小时。蒸出乙醇浓缩此混合物几乎至干。用800ml乙醇稀释浓缩的残液,并温热至80℃1小时。过滤温热的混合物,将固体用乙醇洗涤。在室温和高真空下干燥滤饼,得到黄色固体状噻唑并吲哚满酮化合物(88.9g,93%)1HNMR(DMSO-d6)δ4.02(d,J=6.4Hz,2H)、7.11(d,J=8.4Hz,1H)、7.24(d,J=5.7Hz,2H)、7.56(d,J=8.8Hz,2H)、7.77(d,J=8.6Hz,2H)、7.81(d,J=8.4Hz,1H)、8.05(d,J=12.1Hz,1H)、8.24(t,J=6.3Hz,1H)、8.44(d,J=5.8Hz,2H)、9.26(s,1H)、10.92(s,1H)、11.15(d,J=12.1Hz,1H);分析计算C22H17N5S2O3·0.25H2O·0.02C2H6OC,56.45;H,3.79;N,14.93;S,13.68;实测C,56.47;H,3.78;N,14.71;S,13.80。
b)在一个250ml的圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、1.98g(8.05mmol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮、2.16g(8.2mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和80ml 95%的乙醇。在此圆底反应烧瓶上安装水冷回流冷凝器。在搅拌下将此反应容器放入在室温下的油浴中,将油浴的温度升至缓和的回流状态,在此温度下保持大约36小时。从油浴中取出反应容器,过滤热的混合物,通过虹吸过滤收集固体。用过量的95%乙醇洗涤得到的固体,并用虹吸过滤收集此固体。然后在室温下真空干燥此固体2天,得到2.785g(74.7%)噻唑并吲哚满酮化合物。MS(M+H)=464。
实施例6制备A型和B型4-{[(7-氧代-6,7-二氢-8H-[1,3]噻唑并[5,4-e]亚吲哚-8-基)甲基]氨基}-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的混合物在一个250ml的圆底烧瓶中加入磁力搅拌棒、4.11g(17.12mmol)8-[乙氧基亚甲基]-6H-[1,3]噻唑并[5,4-e]吲哚-7-酮、4.62g(17.55mmol)4-氨基-N-(4-吡啶基甲基)苯磺酰胺和150ml95%的乙醇。在此圆底反应烧瓶上安装水冷回流冷凝器。在搅拌下将此反应容器放入在室温下的油浴中,将油浴的温度升至缓和的回流状态,在此温度下保持大约48hr。从油浴中取出反应容器,过滤热的混合物,通过虹吸过滤收集固体。用过量的95%乙醇洗涤得到的固体,并用虹吸过滤收集此固体。然后在室温下真空干燥此固体2天,得到5.143g(64.8%)噻唑并吲哚满酮化合物。MS(M+H)=464。
实施例7使用如在下面表IV中所述的各种溶剂和结晶方法对化合物4-(((7-氧代-6,7-二氢-8H-[1,3]噻唑并[5,4-e]亚吲哚-8-基)甲基)氨基)-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺进行结晶测定。
表IV 结晶测定
在表IV中,DMSO=二甲基亚砜;DMF=二甲基甲酰胺;PEG400=分子量400的聚乙二醇;PXRD=粉末X-射线衍射。
在使用相对非挥发性溶剂(DMSO、DMF)的情况下,在25℃下很难达到完全蒸发。在PXRD花样中的无定形峰证实了溶剂的存在。在5℃下冷却比其它的结晶方法成功率低,因为在此条件下4-(((7-氧代-6,7-二氢-8H-[1,3]噻唑并[5,4-e]亚吲哚-8-基)甲基)氨基)-N-(4-吡啶基甲基)-苯磺酰胺的的溶解度很低。
虽然在本文中就各个说明性的方面、特征和实施方案对本发明进行了叙述,应该理解,本发明能够接受具有各种变化、改进的实施方案和其特征已经公开的特定实施例。因此,意味着只要在后面权利要求的精神和范围内,本发明可以进行更广泛的解释和分析,包括所有的这些变化、改进以及其它的实施方案。
此叙述和后面的权利要求形成其一部分的此申请书可以用作任何后来申请的优先权基础。这些后来申请的权利要求可以涉及结合了在本文中所叙述的特征的任何特征。它们可以采取产品、制剂、方法或用途权利要求的形式,以举例和非限定性方式包括了如下中的一项或几项。
噻唑-吲哚化合物作为依赖于细胞周期蛋白的激酶II抑制剂,用于预防/减轻接受化疗和/或放疗的病人由于这些治疗方法所诱发的上皮细胞毒的副作用(比如脱发、跖-掌综合症、黏膜炎等)。
噻唑并吲哚满酮类化合物制作方法
- 专利详情
- 全文pdf
- 权力要求
- 说明书
- 法律状态
查看更多专利详情
下载专利文献
下载专利
同类推荐
-
朱波郭应臣
您可能感兴趣的专利
-
廖志新, 刘超A·S·弗洛彦奇克A·S·弗洛彦奇克A·S·弗洛彦奇克苏慰国, 李金水J.A.方塔纳C·皮索特索德曼
专利相关信息
-
井上照彥R·P·贾殷, S·查克拉瓦蒂格哈德·艾森布兰德埃蒙·马厄, 陆小虹