被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类制作方法_C·皮索特索德曼专利（酮类,喹唑,喹啉）-早鸽网

被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类制作方法

专利名称

被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类制作方法
发明者

C·皮索特索德曼, E·雅各比, F·热西耶, H·任, J·卡伦, J·贝格豪森, J·赫尔戈维奇李斯特万, K·马苏亚, N·布施曼, P·菲雷, P·霍尔策, S·斯图兹
公开日

2012年11月7日
申请日期

2010年12月21日
优先权日

2009年12月22日
申请人

诺瓦提斯公司
文档编号

A61K31/495GK102770182SQ201080064432
关键字

酮类喹唑喹啉取代
权利要求

1.式(I)化合物或其可药用盐，2.如权利要求I中所要求的式⑴化合物或其可药用盐，其中Z是CH23.如权利要求I或权利要求2中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中X是氯4.如权利要求1、2或3中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R’各自独立地选自H- C1-C6-焼基- 杂环基-C1-C4-焼基- 氨基-C1-C4-焼基- N-C1-C4-焼基-氨基-C1-C4-焼基- N，N- 二 -C1-C4-焼基-氨基-C1-C4-焼基- 杂环基_擬基-C1-C4-焼基- 轻基-C1-C4-焼基氨基_擬基-C1-C4-烧基- N-C1-C4-烧基_氛基_擬基-C1-C4-烧基_ N，N- 二 -C1-C4-烧基-氨基_擬基-C1-C4-烧基- d3甲氧基， C3-C7-环烧基-C1-C4-烧基_ C3-C7-环烧基_ 芳基-C1-C4-烧基- C1-C4-烧氧基-C1-C4-烧基- C1-C6-链烯基- 齒代-C1-C4-烧基- 齒代-C1-C4-链烯基- C1-C4-烧基-擬基_ C1-C4-烧基-擬基_氨基-C1-C4-烧基- 芳基-C1-C4-烧基- 杂环基-和芳基- 其中所述C3-C7-环烧基(包括C3-C7-环烧基-C1-C4-烧基_中的C3-C7-环烧基取代基)任选地被羟基或甲基所取代，且其中芳基(包括芳基-C1-C4-烷基-中的芳基)和杂环基(包括杂环基-C1-C4-烷基-和杂环基-羰基-C1-C4-烷基-中的杂环基)任选地被I或2个C1-C4-烷基取代基所取代5.如权利要求I至4中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R6是R，O-6.如权利要求I至5中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R7是R，O-7.如权利要求I至6中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自 (A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代其中Y不存在(是键)或者 (R3)2N-Y-选自8.如权利要求7中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自 (A)苯基、2-吡啶基或3-吡啶基，其在相对于异喹啉酮或喹唑酮的对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在(是键)，且其中所述苯基、2-吡啶基或3-吡啶基未被进一步取代9.如权利要求I至8中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R3各自独立地选自 C1-C4-焼基- C3-C7-环焼基-C1-C4-焼基_ 杂环基-C1-C4-焼基- 芳基-C1-C4-焼基- (R5) 2N-C3_C7-环焼基- (R5) 2N_C3_C7-环焼基-C1-C4-焼基- (R5) 2N-CO_C3-C7-环焼基-C1-C4-焼基 _ 芳基- 杂环基- C3-C7-环焼基_ 其中芳基、杂环基和C3-C7-环烷基是未被取代的或被1-4个选自以下的取代基所取代卤素_ C1-C4-焼基- 齒代-C1-C4-焼基- C1-C4-焼基-擬基_ C3-C7-环焼基_擬基_ C1-C4-焼基-磺酰基- 氨基-磺酰基- N-C1-C4-焼基-氨基-磺酰基_ N，N- 二 -C1-C4-烷基-氨基-磺酰基- 氨基-擬基- N-C1-C4-焼基-氨基_擬基_ N，N- 二 -C1-C4-焼基-氨基_擬基_和氧代=10.如权利要求I中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中R2选自(A)苯基、2-批啶基或3-吡啶基，其在对位被(R3)2N-Y-所取代，其中Y不存在，且其中一个R3是C1-C4-焼基-，且另一个R3是(R5)2N-环己基-C1-C2-焼基-，且其中两个R5与它们所连接的N —起形成6元杂环，其任选地包含I个另外的N杂原子和/或任选地包含O原子和/或S原子，所述杂环是未被取代的或被I或2个独立地选自以下的取代基所取代 C1-C4-烧基 _、氧代=、 C1-C4-烧基-擬基、 C1-C4-烧基-磺酰和轻基-C1-C4-烧基11.如权利要求I至9中任意一项中所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中当存在两个R3取代基且它们不连接形成环时，至少一个R3取代基是C1-C4-烷基_12.用作药物的如权利要求I至11中任意一项所定义的式(I)化合物13.用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的障碍或疾病的如权利要求I至11中任意一项所定义的式(I)化合物14.如权利要求I至11中任意一项所定义的式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的个体的障碍或疾病15.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求I至11中任意一项所定义的式(I)化合物以及一种或多种可药用载体16.在个体中调节MDM2和/或MDM4活性的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求I至11中任意一项所定义的式(I)化合物的步骤17.治疗由MDM2和/或MDM4的活性所介导的障碍或疾病的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求I至11中任意一项所定义的式(I)化合物的步骤18.如权利要求13、14或17中任意一项中所要求的化合物、应用或方法，其中所述障碍或疾病是增殖性障碍或疾病19.与一种或多种治疗活性剂组合的如权利要求I至11中任意一项中所要求的式(I)化合物20.(S)-I-(4-氯-苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-I-基)_反式-环己基甲基]-氨基}_苯基)_1，4- 二氢-2H-异喹啉-3-酮硫酸盐的晶形I，其具有使用Cu Ka辐射得到的包括以下峰的粉末X射线衍射图2-0 °角18. 8、21. 3 和 22. 7，误差+/-0. 2°21.本文所定义的化合物或可药用盐

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类的制作方法被取代的异喹啉酮类和喹唑酮类ItrW本发明涉及能够分别抑制p53或其变体与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用(尤其是抑制与MDM2和/或MDM4或其变体结合)的被取代的含氮二环杂环，制备此类化合物、包含此类化合物的药物制剂的方法，此类化合物在治疗(包括治疗性和/或预防性治疗)中的应用和使用方法，和/或下文详述的相关主题。p53涉及名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有的基因和/或其编码的蛋白质。MDM2涉及名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有的基因和/或其编码的蛋白质。MDM4涉及名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX, HDMX, HdmX的所有的基因和/或其编码的蛋白质。已知蛋白质p53为肿瘤抑制蛋白，帮助控制细胞的完整性并通过(在其他的应答中)引发生长停滞和细胞凋亡(受控细胞死亡)开始而阻止永久性损伤的细胞进行增殖。P53介导其作用的方式为其是能够调节众多的调节例如细胞周期和细胞凋亡的基因的转录因子。因此P53是重要的细胞周期抑制剂。这些活性被MDM2严格控制，MDM2是p53肿瘤抑制因子的一个重要的负调节物。“MDM2”(最初来自致癌基因“鼠源双微体2 (murine doubleminute 2)”)不仅指该名称的基因还指该基因编码的蛋白质。MDM2蛋白的功能是作为识别P53肿瘤抑制因子的N-末端反式激活功能域(TAD)的E3泛素连接酶(因而介导p53的泛素依赖性降解)，以及作为P53转录激活的抑制剂。编码MDM2蛋白的原始的小鼠致癌基因最初从转化的小鼠细胞系中克隆。随后鉴定了该蛋白的人的同系物，且有时称之为HDM2(即“人双微体2”)。若干人肿瘤和增殖性疾病类型已经显示具有升高水平的MDM2，尤其包括软组织肉瘤、骨癌、例如骨肉瘤、乳腺肿瘤、膀胱癌、李弗劳明综合征(Li-Fraumeni syndrome)、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌等，这进一步支持了 MDM2作为致癌基因的作用。属于MDM2家族的另一种蛋白是MDM4，也称为MDMX。因此可以在许多增殖性疾病中发现例如由于受侵袭细胞中的突变、多态性或分子缺陷而导致的MDM2/p53比例失调。鉴于其被提及的作用，MDM2能抑制肿瘤抑制蛋白p53的活性，由此导致P53的肿瘤抑制活性丧失，并抑制能阻止细胞发生不受控增殖的调节机制。其结果是，会发生不受控制的增殖，导致肿瘤、白血病或其它的增殖性疾病。因此需要能干扰p53与MDM2或尤其是其致癌变体之间的相互作用且因此能使得 P53发挥其对抗不受控的肿瘤生长的有益作用(能使其例如蓄积以抑制细胞周期和/或引起受侵袭细胞的凋亡)的新的药物。发明概述目前已经发现一类新型的被取代的含氮二环杂环，其显示强效地抑制MDM2/p53的相互作用(该术语包括本文的MDM2/p53的相互作用和/或MDM4/p53的相互作用，特别是Hdm2/p53和/或Hdm4/p53的相互作用)，因此相应的化合物代表一个新的类型的化合物，其能用于治疗多种障碍，诸如增殖性疾病。因此本发明涉及作为药物的这些化合物，以及上文和下文所指出的其它的创造性实施方案。发明详述本发明在第一个方面涉及式⑴化合物和/或其互变异构体和/或N-氧化物和/或可药用盐和/或溶剂合物，本发明涉及式(I)的被取代的含氮二环杂环，其中Z是CH2或N-R4且X、R1、R2、R4、R6、R7和n如说明书中所定义。所述化合物适用于治疗由MDM2和/或MDM4或其变体的活性所介导的障碍或疾病。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利