1,2-苯并异噻唑-3-酮1,2,3-三唑类衍生物及应用制作方法
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1,2-苯并异噻唑-3-酮1,2,3-三唑类衍生物及应用的制作方法[0002]细胞凋亡(apoptosis)是由特定基因控制的细胞自主的、有序性的死亡,或由于外来因素触发了细胞内固有的死亡程序而引发的细胞自杀过程,又称程序性细胞死亡(Programmed Cell Death,P⑶)。作为生命的基本特征之一,细胞凋亡与细胞增殖共同精确调节机体正常生长发育和内环境稳定,精确的调控机制涉及复杂蛋白酶级联反应过程,包括多种调控因子,其中Caspase (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)是最重要的调节酶。Caspase属于天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族,半胱氨酸蛋白酶切割其作用底物而留下I个天冬氨酸残基,在细胞凋亡的启动和执行过程中起关键性作用。[0003]在正常情况下,Caspase酶以无活性的酶原(proenzymes)形式存在,必须经过线粒体途径、死亡受体途径、内质网途径等激活以后才可以发挥作用。当受到凋亡信号刺激时,上游的Caspase能依次地激活下游的Caspase,形成级联反应,将凋亡信号一级级传到凋亡底物。Caspase-3作为主要的下游效应Caspase,被激活后可以灭活ICAD (inhibitorCAD),游离出活性 Caspase 活化的 DNA 酶(Capase-activated Dnase, CAD),从而水解 DNA 导致细胞凋亡。Caspase-3能切割大多数凋亡细胞底物和裂解许多凋亡程序中级联蛋白酶催化反应中的蛋白,所以Caspase-3是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路,也是凋亡的关键酶和执行者。多种刺激因素启动的信号激活Caspase-3,使胞质、胞核及细胞骨架的重要蛋白质降解失活。近年来各种基因敲除实验和动物模型显示,抑制Caspase-3活性将显著阻滞体外和体内的细胞凋亡,这对于研究肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各种神经退行性疾病的发生发展,探索治疗方案,以及开发新型农药、兽药都有着极为重要的价值。[0004]靛红磺酰胺类化合物被认为是有效的抑制剂。这些化合物的共同特点是具有Michael受体,其中不少化合物对Caspase-3的抑制活性达到纳摩尔级别,通过NMR等技术研究发现,此类化合物I (结构式I)的作用靶标是Caspase-3活性位点285位的半胱氨酸的苯甲基硫醇,化合物与硫醇相互作用来抑制其活性。随后研究发现苯甲基靛红磺胺类似物(结构式2)对Caspase-3亦具有纳米级的抑制活性。[0005]
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