噻唑鎓类化合物和与蛋白老化有关的疾病的治疗制作方法

D·瓦格勒, S·瓦桑, J·埃甘

2003年3月26日

2001年2月23日

2000年2月23日

奥尔顿有限公司

A61K8/00GK1406127SQ01805555

噻唑 类化合物 老化 蛋白 有关

1.一种在动物中(i)提高皮肤的弹性或减少皱纹，治疗(ii)糖尿病，或者治疗或预防(iii)不良的糖尿病后遗症，(iv)肾损伤，(v)对血管的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)外周神经病，或(xi)骨关节炎的方法，该方法包括施用有效量的一种或多种下式的化合物 其中R1和R2独立地是氢、羟基(低级)烷基、低级酰氧基(低级)烷基，或低级烷基，或R1和R2与其环碳一起形成芳族稠合环；Ar是芳基；X是可药用阴离子，其中所述的稠合芳环或芳基各自可以被羟基和至多2个选自下列的基团取代卤素、低级烷氧基或二(低级烷基)氨基、或一个或多个烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亚烷基二氧基2.权利要求1的方法，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓盐3.权利要求1的方法，其中所述的化合物作为S(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓盐形式具有90％异构体纯度4.权利要求1的方法，其中所述的化合物作为R(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓盐形式具有90％异构体纯度5.权利要求1的方法，其中R1、R2或Ar被一个或多个羟基取代6.一种药物组合物，施用给动物用来(i)提高皮肤的弹性或减少皱纹，治疗(ii)糖尿病，或者治疗或预防(iii)不良的糖尿病后遗症，(iv)肾损伤，(v)对血管的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)外周神经病，或(xi)骨关节炎，该组合物含有一种或多种下式的化合物 其中R1和R2独立地是氢、羟基(低级)烷基、低级酰氧基(低级)烷基，或低级烷基，或R1和R2与其环碳一起形成芳族稠合环；Ar是芳基；X是可药用阴离子，其中所述的稠合芳环或芳基各自可以被羟基和至多2个选自下列的基团取代卤素、低级烷氧基或二(低级烷基)氨基、或一个或多个烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亚烷基二氧基7.权利要求6的组合物，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓盐8.权利要求6的组合物，其中所述的化合物作为S(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓盐形式具有90％异构体纯度9.权利要求6的组合物，其中所述的化合物作为R(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓盐形式具有90％异构体纯度10.权利要求6的组合物，其中R1、R2或Ar被一个或多个羟基取代11.一种方法，在动物中(i)提高皮肤的弹性或减少皱纹，治疗(ii)糖尿病，或者治疗或预防(iii)不良的糖尿病后遗症，(iv)肾损伤，(v)对血管的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)外周神经病，或(xi)骨关节炎，该方法包括施用有效量的一种或多种下式的化合物 其中R1*和R2*独立地选自羟甲基和甲基；R3是羰基或羟基亚甲基；Ar*是任选被1-2个基团取代的苯基，所述的取代基是卤素、羟基、低级烷氧基、亚烷基二氧基或二(低级)烷基氨基；和X是可药用阴离子；其中该化合物被至少一个引入在R1*、R2*、R3或A中的羟基取代12.权利要求11的方法，其中R3是羰基13.权利要求12的方法，其中Ar*是被至少一个羟基取代的苯基14.权利要求11的方法，其中化合物是3-[2-(羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓盐15.权利要求11的方法，其中R1*或R2*是羟基甲基16.权利要求11的方法，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羟基甲基)-噻唑鎓盐17.权利要求11的方法，其中所述的化合物是3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-(羟基甲基)-5-甲基-噻唑鎓盐

本发明涉及噻唑类化合物，并且在动物中(i)提高皮肤的弹性或减少皱纹，治疗(ii)糖尿病，或者治疗或预防(iii)不良的糖尿病后遗症，(iv)肾损伤，(v)对血管的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)外周神经病，或(xi)骨关节炎发现葡萄糖和蛋白之间的反应已有一段时期了Maillard在1912年观察到葡萄糖或其它还原糖与氨基酸反应形成加合物，其经过一系列的脱水作用并重排成稳定的褐色色素其它研究提示了储藏的和热处理的食品会经历非酶促性褐色化，这是葡萄糖和多肽之间反应的结果，导致交联和生物利用度降低人们发现体内存在与还原糖和食品蛋白之间的反应平行的反应葡萄糖和蛋白上游离氨基酸之间的非酶促反应形成稳定的1-脱氧酮糖基(ketosyl)加合物，也称作阿马多里(Amadori)产物，已经存在于血红蛋白中，其中血红蛋白的β链的氨基末端与葡萄糖的反应形成一种加合物，称作血红蛋白Alc在许多其它机体蛋白中也发现存在类似的反应，例如晶状体蛋白、胶原和神经蛋白参见Bucala等，＂高级糖基化；糖尿病和老化的化学、生物学和含义＂刊于Advances inPharmacology，Vol.23，pp.1-34，Academic Press(1992)在体内还观察到在光谱和荧光性质上类似于末期Maillard产物的褐色色素与数种长寿命蛋白有关，例如源自衰老个体的晶状体蛋白和胶原在20-90岁的年龄范围内已经在人体硬膜胶原中观察到色素呈现出一种年龄相关性线性增高有趣的是，葡萄糖诱导的交联作用可以体外模拟胶原的老化葡萄糖诱导的胶原产物可以截获其它蛋白，这种截获作用在理论上通交联反应发生，并且被确信是解释在肾基底膜中观察到的白蛋白和抗体蓄积的原因这些与葡萄糖的反应产物一般被称作＂高级糖基化终产物＂或AGEs已经鉴定出抑制高级糖基化终产物形成的试剂这些试剂被认为通过与早期糖基化产物反应来起效一些此类试剂是通过切断至少某些糖衍生交联作用来起效一种被鉴定为抑制剂的试剂是氨基胍类化合物，并且其它试验已经证实了其功效虽然由氨基胍类化合物和其它化合物获得成功是有希望的，但仍然需要鉴定和开发出其它拓宽实用性和潜在活性的范围及其诊断和治疗效用的抑制剂特别是，所述的组合物含有抑制高级糖基化终产物的形成和逆转先成的高级糖基化(糖化)终产物并且切断后续交联反应的试剂不希望受到任何理论的约束，可以认为先成的高级糖基化(糖化)终产物和交联的切断是高级糖基化终产物中含α-二糖基蛋白交联的裂解的结果本发明中的某些试剂是称作噻唑类化合物的成员可以认为本发明中利用的化合物及其组合物与早期糖基化产物反应，因此防止其同样形成高级糖基化终产物，其导致交联和分子或蛋白老化以及其它不良的分子后果而且，它们与已经形成的高级糖基化终产物反应减少此类产物的量在机体内抑制高级糖基化终产物的形成和逆转已形成的高级糖基化产物的能力在所有应用中都具有其重要意义，其中高级糖化和伴发性分子交联是一种严重的损害所以，在食品工程的领域中，例如，通过使某些食品具有最低限度的稳定性不易腐败来延迟食品变质将会带来明显的经济和社会效益并且更易被用户使用减少变质，以及减少检查、除去和更新的费用，并且延长食品的可利用性将有助于稳定其在市场上的价格同样地，在蛋白的易腐败成为问题的其它工业应用中，在含此类蛋白的组合物中混合本发明的试剂可以使蛋白的有效期延长目前所用的食品防腐剂和变色防腐剂如二氧化硫，在动物中会引起中毒，包括过敏和哮喘，它们可以被如本发明所述的化合物代替本发明的方法具有特定的治疗用途，因为Maillard过程严重影响机体内重要的蛋白群，其中有胶原、弹性蛋白、晶状体蛋白和肾小球基底膜这些蛋白同时受到老化(在此使用术语＂蛋白老化＂)和糖尿病后果的损害所以，延缓或显著抑制高级糖基化终产物的形成，和减少高级糖基化终产物和体内内其它蛋白之间形成的交联的量对于例如糖尿病的并发症和衰老的治疗来说是有希望的，并且由此提高动物和人生活的质量且可能延长寿命本发明的试剂也适用于个人外观和卫生的领域，因为它们通过具有除斑性质的阳离子抗菌剂预防和逆转牙齿的染色，例如氯己定详述本发明提供一种方法，在动物中(i)提高皮肤的弹性或减少皱纹，治疗(ii)糖尿病，或者治疗或预防(iii)不良的糖尿病后遗症，(iv)肾损伤，(v)对血管的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)外周神经病，或(xi)骨关节炎，该方法包括施用有效量的一种或多种下式的化合物 其中R1和R2独立地是氢、羟基(低级)烷基、低级酰氧基(低级)烷基、或低级烷基，或R1和R2与其环碳一起形成芳族稠合环；Ar是芳基；X是可药用阴离子，其中所述的稠合芳环或芳基各自可以被羟基和至多2个选自下列的基团取代卤素、低级烷氧基或二(低级烷基)氨基、或一个或多个烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亚烷基二氧基在一些实施方案中，本发明涉及给予动物的药物组合物用于(i)提高皮肤的弹性或减少皱纹，治疗(ii)糖尿病，或者治疗或预防(iii)不良的糖尿病后遗症，(iv)肾损伤，(v)对血管的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)外周神经病，或(xi)骨关节炎，该组合物含有一种或多种下式的化合物 其中R1和R2独立地是氢、羟基(低级)烷基、低级酰氧基(低级)烷基、或低级烷基，或R1和R2与其环碳一起形成芳族稠合环；Ar是芳基；X是可药用阴离子，其中所述的稠合芳环或芳基可以被至多2个选自下列的基团取代卤素、羟基、低级烷氧基或二(低级烷基)氨基、或一个或多个烷基、羧基、羧基烷基、硝基或亚烷基二氧基在一些实施方案中，本发明涉及一种方法，在动物中(i)提高皮肤的弹性或减少皱纹，治疗(ii)糖尿病，或者治疗或预防(iii)不良的糖尿病后遗症，(iv)肾损伤，(v)对血管的损害，(vi)高血压，(vii)视网膜病，(viii)对晶状体蛋白的损害，(ix)白内障，(x)外周神经病，或(xi)骨关节炎，该方法包括施用有效量的一种或多种下式的化合物 其中R1*和R2*独立地选自羟甲基和甲基；R3是羰基或羟基亚甲基；Ar*是任选被1-2个基团取代的苯基，所述的取代基是卤素、羟基、低级烷氧基、亚烷基二氧基或二(低级)烷基氨基；和X是可药用阴离子；其中该化合物被至少一个掺混在R1*、R2*、R3或A的羟基取代低级烷基含有1-6个碳原子且包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，和其相应的支链异构体低级链烯基或炔基含有2-6个碳原子同样地，低级烷氧基含有1-6个碳原子，且包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，和其相应的支链异构体这些基团任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或低级烷基氨基取代低级烷酰基(低级)烷基含有2-6个碳原子通常烷酰基是诸如乙酸基或乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基，和其相应的支链异构体的烷酰基芳基是那些含有6-10个碳原子的基团，例如萘基、苯基和低级烷基取代的苯基，如甲苯基和二甲苯基，并且任选地被1-2个卤素、羟基、低级烷氧基或二(低级)烷基氨基取代优选的芳基是苯基、甲氧基苯基和4-溴苯基卤素原子可以是氟、氯、溴或碘鉴于本发明的目的，式(I)的化合物形成生物或药物可接受的盐有效的盐形式是卤化物，特别是溴化物和氯化物；甲苯磺酸盐；甲磺酸盐和均三甲苯磺酸盐其它有关的盐可以用无毒和生物和可药用的阴离子来生成本发明的示例化合物包括3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓，S(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓，R(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(2-羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(3′-羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(4′-羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羟基甲基)-噻唑鎓，3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-(羟基甲基)-5-甲基噻唑鎓，3-(2-苯基-2-氧乙基)-4，5-(二羟基甲基)-噻唑鎓，3-[2-(2′，4′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(3′，5′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(2′，5′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(2′，6′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓，3-[2-(3′，4′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓和3-[2-(2′，3′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓化合物和其盐上述化合物能够抑制靶向分子上高级糖基化终产物的形成，所述靶向分子包括，例如蛋白，并且能够切断或逆转在该蛋白上已形成的高级糖基化终产物蛋白通过形成高级糖基化终产物的交联归因于其它蛋白的截获并造成体内病症的发展，例如弹性降低和皮肤出现皱纹，某些肾脏疾病，动脉粥样硬化，骨关节炎等类似地，经过非酶促褐色化变质的植物材料和在食品的情况中，变坏或变硬，因此变得不适于食用、不可口或没有营养所以，本发明的化合物抑制这种后期Maillard作用并干涉上述有害变化，和降低蛋白质中业已存在的高级糖基化终产物的水平本发明的基本理论是利用试剂阻断和逆转糖基化后步骤，例如荧光生色团的形成和交联，其存在与糖尿病的后遗症和衰老有关并导致糖尿病的后遗症和衰老理想的试剂将防止所述生色团的形成以及蛋白带之间的交联和蛋白在其它蛋白上的截留，例如存在于动脉和肾脏中，和逆转已存在的交联形成的水平被认为与本发明的化合物反应的早期糖基化产物的化学性质可以变化所以术语＂早期糖基化产物＂在此是指包括其范围内的任何和所有变化形式例如，已经假定了具有羰基的早期糖基化产物，其参与高级糖基化终产物的形成，并且可以通过与本发明的化合物反应来阻断在一个实施方案中，早期糖基化产物可以含有阿马多里产物或其进一步缩合、脱水和/或重排产物的反应性羰基部分，其可以缩合形成高级糖基化终产物在另一方案中，含有一个或多个羰基部分的反应性羰基化合物(例如乙醇醛、甘油醛或3-脱氧葡糖醛酮)可以由阿马多里或其它早期糖基化终产物的裂解来形成，并且随后与胺或阿马多里产物反应，可以形成含羰基的高级糖基化产物，例如烷基甲酰基葡糖基吡咯若干研究人员研究了高级糖基化产物形成的机理在Eble等的体外研究中(1983)，＂蛋白的非酶促糖基化作用和葡萄糖依赖性交联＂，J.Biol.Chem.，2589406-9412，涉及糖基化的蛋白与非糖基化的蛋白在不存在葡萄糖下的交联Eble等试图说明Maillard反应的机理并由此实施核糖核酸酶的控制初始糖基化作为模型系统一方面，分离糖基化的蛋白物质并置于无葡萄糖环境中且进行观察以测定交联的程度Eble等观察到该交联作用不但延续到与糖基化的蛋白而且延续到与非糖基化的蛋白发生观察结果之一是，糖基化的蛋白和蛋白物质之间的反应似乎出现在位于蛋白的氨基酸侧链上的位置验证试验证实游离赖氨酸与核糖核酸酶上的赖氨酸竞争性结合糖基化的蛋白虽然本发明的化合物逆转已形成的高级糖基化终产物的机理不受任何具体理论的约束，但研究业已阐明了一种可能的机理测试阿马多里产物(AP)的体内过程的早期研究识别出一条可能的途径，其可以导致共价葡萄糖衍生的蛋白交联的形成这条途径通过AP的脱水经过连续的β消除来实现，如US专利5,853,703的路线A所示所以，失去AP(1)的4-羟基生成1，4-二脱氧-1-烷基氨基-2，3-己二酮糖(AP-二酮)(2)通过用AGE抑制剂氨基胍截留模型APs已经分离具有氨基-1，4-二脱氧邻酮醛糖的结构的AP-二酮5-羟基的后续消除生成1，4，5-三脱氧-1-烷基氨基-2，3-己酮糖-4-烯(AP-烯-二酮)(3)，分离出其1，2-烯醇形式的三乙酰基衍生物通过充当胺(Lys，His)-或蛋白中存在的含巯基(Cys)亲核试剂加成的靶向，预计阿马多里二酮，特别是AP-烯-二酮，趋向蛋白交联反应的反应性很高，由此产生形式(4)的稳定交联注意(3)的直链AP-烯-二酮和(4)的稳定交联可以环化形成5-或6-员内半缩醛环参见US专利5,853,703中的路线经过AP-烯-二酮中间体进行的葡糖盐水交联形成的主要途径的可能性是通过实验来研究，设计的实验用来测试这种体内途径的发生并进行所得α-二羰基基蛋白交联的特定裂解不受理论的限制，本发明的噻唑化合物被认为是＂双齿＂亲核试剂，特别设计以进行交联的两个羰基之间的碳-碳裂解反应，其方式类似于US专利5,853,703的路线B本发明还涉及抑制高级糖基化终产物的形成并逆转已形成的高级糖基化终产物的水平的方法，该方法包括使靶向分子与本发明的组合物接触在靶向蛋白含在食品内的情况中，无论是植物或动物来源，通过多种常规方式可以将这些食品应用于含本发明试剂的组合物在食品工业中，数年之前发现亚硫酸盐可以抑制Maillard反应且常用来加工和储藏食物然而最近，食品中的亚硫酸盐涉及哮喘中的严重且致命的反应所以，禁止用亚硫酸盐处理新鲜水果和蔬菜过敏反应的机理是未知的所以，本发明的组合物和试剂以这种方式无毒性代替了食品处理中的亚硫酸盐本发明的方法和组合物对阻断和某种程度上逆转动物和植物中的关键蛋白的老化，而且同时由此带来经济和医学效益保持良好的前景在食品的情况中，本发明组合物的施用实现了延缓食品变质，由此增加食品的保存期并提高用户的可利用性用无毒、生物相容性化合物代替目前所用的防腐剂，例如已知会在人体中引起过敏反应和哮喘的二氧化硫，是本发明的另一优越性本发明的治疗意义涉及阻断和某种程度上逆转老化过程，其如上文所述并在通过高级糖基化和交联的关键蛋白的老化中已经被识别和举例说明所以，机体蛋白，特别是结构机体蛋白，例如胶原、弹性蛋白、晶状体蛋白、神经蛋白、肾小球基底膜和其它血管外基质组分在寿命和运行上全都受益于本发明的实践因此本发明降低涉及蛋白通过交联必须蛋白的截留的病变的发生率，例如视网膜病、白内障、糖尿病肾病、肾小球硬化症、外周血管疾病、闭塞性动脉硬化、外周神经病、中风、高血压、动脉粥样硬化、骨关节炎、关节周僵化、皮肤失去弹性和起皱纹、关节僵硬、肾小球肾炎，和其它病症同样地，这些病症明显且易于以加速出现在患有糖尿病的患者中，这是血糖过高的后果所以，本发明的治疗方法涉及高龄患者或那些患有一种上述病变的这些病症和相关病症的治疗通过高级糖基化产物形成作用的蛋白交联可以降低结构蛋白如胶原在血管壁中的溶解度并还可以捕获血清蛋白例如脂蛋白至胶原另外，这可以导致内皮渗透性增高，并且由此共价截获内皮下基质中的外渗的血浆蛋白，和降低血浆和基质蛋白对由酶产生的生理降解作用的敏感性鉴于这些原因，由慢性血糖过多引起的糖尿病血管的进行性闭塞被认为是由于葡萄糖衍生交联的过度形成利用本发明的组合物和方法通过化学抑制和逆转高级糖基化产物形成可以有效预防和逆转这种糖尿病微血管变化和微血管闭塞通过高级糖基化产物形成作用的分子交联可以降低结构蛋白如胶原在血管壁中的溶解度并还可以捕获血清蛋白例如脂蛋白至胶原另外，这可以导致内皮渗透性增高，并且由此共价截获内皮下基质中外渗的血浆蛋白，和降低血浆和基质蛋白对由酶产生的生理降解作用的敏感性鉴于这些原因，由慢性血糖过多引起的糖尿病血管的进行性闭塞被推断是由葡萄糖衍生交联的过度形成利用本发明的组合物和方法通过化学抑制和逆转高级糖基化产物形成可以有效预防和逆转这种糖尿病微血管变化和微血管闭塞研究表明，慢性糖尿病损害在靶器官中的恶化主要与高血糖有关，因此严格的代谢控制将延迟或预防最终的器官损害参见Nicholls等，Lab.Invest.，60，No.4，p.486(1989)，其探讨了胰岛同基因移植和氨基胍在鼠科糖尿病肾病中的作用这些研究进一步揭示了氨基胍可以减少糖尿病大鼠中主动脉壁蛋白交联，并且Brownlee等在Science，2321629-1632(1986)中的早期研究证实了糖尿病的附加靶向器官的并发症而且，其它研究显示氨基胍减少肾脏中截留的免疫球蛋白(Brownlee等，糖尿病，(1)42A(1986))关于作为糖尿病性肾病标志的肾脏形态变化，Brownlee等，Science，2321629-1632(1986)给出了在链脲霉素糖尿病大鼠模型中氨基胍给药干涉糖尿病性肾病恶化的其它证据这些研究人员报告称氨基胍可以预防小球基底膜厚度增厚，这是一种糖尿病性肾病的主要结构异常特性总之，这些数据有力地提示，本发明说明的对高级糖基化终产物(AGEs)的形成的抑制和逆转作用可以预防，并且某种程度上逆转糖尿病造成的后期以及早期结构损害，和AGEs形成引起的老化过程中的变化糖尿病诱导红细胞变形性的变化导致细胞膜更加坚硬，这是交联的另一种表现，而氨基胍在体内显示出对这种表现的预防在此类研究中，用诱导患有长期糖尿病的新西兰白兔来研究试验化合物对红细胞(RBC)变形性的作用试验化合物经管饲法(通过管子运送到胃)以100mg/kg的比率向患糖尿病的兔子给药糖尿病的另一后果是高血糖诱导的基质骨分化，造成通常与慢性糖尿病有关的骨形成减少在动物模型中，糖尿病使基质诱导的骨分化减少70％在体内或治疗目的使用本发明的组合物的情况中，可以注意到在此所用的化合物或试剂是生物相容性的药物组合物可以用治疗有效量的本发明的试剂或化合物制成并且可以含有可药用载体，选自这种目的常用的已知材料所述的组合物可以制成为不同的形式，这取决于给药方法另外，可以利用本发明的化合物的多种可药用加成盐在通过静脉内、肌肉内或腹膜内注射给药的情况中可以采用液体剂型当适宜时，可以制备固体剂型例如片剂、胶囊，或液体制剂如溶液和混悬液等用于口服给药为了局部或表皮涂覆在皮肤或眼睛上，可以用所述试剂在适当媒介物中配制出洗剂或软膏，所述的媒介物例如是水、乙醇、丙二醇，可以包括辅助渗透到皮肤或眼睛内的载体例如，局部制剂可以含有至多约10％的本发明化合物还可以考虑其它适合给药至其它机体组织的形式在本发明的方法具有治疗用途的情况中，被治疗的动物宿主可以以适当的药学剂型给予一定量的一种或多种所述试剂给药通过已知技术完成，例如口服、局部和非肠道技术，例如真皮内、皮下、静脉内、或腹膜内注射，以及通过其它常规方式试剂的给药可以在例如，至多约30mg/kg的剂量水平下长时间进行优选地，剂量水平是20mg/kg或更小本发明还涉及一种抑制和逆转由于口腔中非酶促变褐产生的牙齿变色的方法，其包括需要这种治疗的对象施用有效量的含本发明试剂的组合物，以抑制和逆转高级糖基化终产物的形成口腔中非酶促变褐反应造成牙齿的变色目前使用的抗牙斑试剂会加速这种非酶促变褐反应并且进一步使牙齿染色最近，一类具有显著抗牙斑性质的阳离子抗菌剂已经配制为含漱剂用来定时杀死口腔中的细菌这些试剂即阳离子防腐剂，包括例如双胍啶、氯化十二烷基吡啶、氯己定葡糖酸盐、双辛氢啶，和苯扎氯铵氯己定和其它抗牙斑试剂的牙齿染色作用明显是由Maillard反应造成的Nordbo，J.Dent.Res.，581429(1979)报导称氯己定和苯扎氯铵体外催化变褐反应加入到含糖衍生物和氨基源的混合物中的氯己定加强颜色形成作用，这归因于Maillard反应另外已知氯己定的使用致使牙齿表膜增加Nordbo提出氯己定以两种方式导致牙齿染色首先，通过提高含多种氨基的表膜的形成，其次，通过催化Maillard反应产生着色产物根据这种方法，本发明的化合物配制为适合口腔使用的组合物特别适用的制剂是掺混活性试剂的含漱剂和牙膏在本发明的实践中，用按照含漱剂和牙膏制剂公知的量和组合常用的无毒、可药用载体，使用常规制剂技术本发明的试剂以抑制和逆转高级糖基化终产物形成的有效量配制在组合物中当然，这种用量根据具体使用的试剂和具体剂型而改变，但通常为该具体制剂的0.01％-1.0％(重量)某些化合物一般通过本领域公知的化学合成来制备某些化合物是公知化合物并很容易得自化学品供应商店，或者可以通过已公开的合成方法来制备在下面的非限定性示例合成路线中，本领域技术人员理解虽然一些产物化合物表示为特定的光学异构体而其它化合物表示为消旋化合物，但是利用本领域熟知的适当反应条件和反应物，控制反应立体选择性的程度在本发明化合物的范围内例如，由化合物1可以得到化合物2的消旋混合物或者S(化合物2a)或R立体异构体，这取决于所用的还原剂类似地，下面路线中所示的化学试剂提供了本领域公知的进行所示反应步骤的非限定实例相应试剂的替换可以获得不同的立体选择性，甚至当路线没有详细描述时，本领域技术人员在实施时也是熟知的此外，合成方法和立体选择性纯化，例如使用在立体选择性介质上的层析获得90％、95％、98％、99％或更好的异构体纯度，由此可以制备基本上不含有不希望的异构体的组合物制备本发明化合物的第一条合成路线如下所示，其中把羟基引入在亲和试剂中用来衍生噻唑类化合物 其中Lv是离去基团，例如氯在相关合成中，化合物1用立体选择性还原剂还原，立体选择性还原剂例如(-)DIP-氯化物[(-)-B-氯二异松蒎基(isopinocampheyl)硼烷]或(+)DIP-氯化物[(+)-B-氯二异松蒎基硼烷]例如 (+)DIP-氯化物的取代主要产生化合物3a的镜像在第二种合成中，向芳香环引入羟基化的苯乙酮化合物经衍生化使离去基团添加在α甲基上，并且所得的中间体与噻唑化合物反应，如下所示 在第三种合成中，甲酰胺首先通过与五硫化二磷反应转化为硫代甲酰胺硫代甲酰胺在干燥二噁烷中与2-氯乙酰乙酸酯反应如下 化合物8随后可以与化合物1或化合物2反应生成本发明的化合物噻唑环的4位上可以按照下面所示路线制备成为羟甲基 化合物10随后可以与化合物1或化合物2反应生成本发明的化合物注意，许多反应路线中指出的反应条件例如是普通技术人员可以改进所述的条件如溶剂和温度有关适当合成路线的其它信息可以参见，例如U.S.专利5,853,703实施例1. 3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物2-氯-1-苯基乙醇2-氯代苯乙酮(5.0g，32mmole)溶解在甲醇(25mL)并冷却至0℃加入硼氢化钠(1.2g，32mmole)并在0℃下搅拌30分钟反应混合物用浓HCl中和至pH7.0且蒸发至干该残余物溶于乙醇(30mL)且过滤，用乙醇洗涤将乙醇蒸发至干该残余物溶于二氯甲烷(20mL)和用硫酸钠干燥过滤该二氯甲烷溶液并蒸发得到预期产物，其为油状物；产量4.84g(5.6％)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物2-氯-1-苯基乙醇(2.34g，14.9mmole)和4，5-二甲基噻唑(1.69g，14.9mmole)的纯净混合物在135℃下加热搅拌28小时冷却至室温并将水(30mL)加入到该反应混合物同时搅拌，随后用乙醚(30mL)萃取水层用活性炭处理并蒸发至干由乙腈和乙醚的混合物结晶得到消旋产物，其为棱柱状；0.39g(9.7％)；熔点为201-203℃实施例2.S(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物S(-)2-氯-1-苯基乙醇2-氯代苯乙酮(3g.，19.4mmole)用(-)DIP-氯化物(6.7g.，20.9mmole)在无水THF(20mL)中在干冰浴温度下处理且放置过夜温度升高至室温且真空除去THF将该残余物溶于乙醚(100mL)加入二乙醇胺(4.58g.，42.6mmole)且该混合物在室温搅拌5小时过滤分离的固体且滤饼用己烷(40mL)和乙醚(30mL)洗涤使合并的滤液干燥得到6.36g的粗产物该产物通过硅胶柱色谱、用1％乙醚和石油醚纯化，得到1.71g(56％)的预期产物，其为油状物S(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓氯化物S(-)2-氯-1-苯基乙醇(2.78g.，17.8mmole)和4，5-二甲基噻唑(2g.，17.7mmole)的纯净混合物在135℃下加热搅拌25小时冷却至室温且将水(30mL)加入到该反应混合物同时搅拌该溶液用乙醚(30mL)萃取乙醚萃取液再次用水(30mL)萃取将合并的水层蒸发至干，该残余物用乙腈和甲基叔丁基醚的混合物结晶收率0.63g.(7.7％)；熔点为189-190℃；[α]D25-51.765(水，c＝1.7732)实施例3.R(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基-噻唑鎓氯化物R(-)2-氯-1-苯基乙醇2-氯代苯乙酮(6.25g.，40.4mmole)用(-)DIP-氯化物(18g.，56.1mmole)在无水THF(40mL)中在干冰浴温度下处理且放置过夜令温度升至室温且真空除去THF将该残余物溶于乙醚(210mL)加入二乙醇胺(9g.，85.6mmole)且该混合物在室温下搅拌5小时过滤分离的固体且滤饼用乙醚(150mL)洗涤使合并的滤液干燥得到15.53g的粗产物该产物通过硅胶柱色谱利用1％乙醚和石油醚纯化，得到4.32g(68％)的预期产物，其为油状物R(-)3-(2-苯基-2-羟基乙基)-4，5-二甲基噻唑鎓氯化物R(-)2-氯-1-苯基乙醇(4.32g.，27.6mmole)和4，5-二甲基噻唑(3.12g.，27.6mmole)的纯净混合物在135℃下加热搅拌25小时冷却至室温且将水(30mL)加入到该反应混合物同时搅拌该溶液用乙醚(30mL)萃取乙醚萃取液再用水(30mL)萃取将合并的水层蒸发至干，该残余物用乙腈和甲基叔丁基醚的混合物结晶产量0.44g.(5.4％)；熔点为187-189℃；[α]D25+52.009(水，c＝1.7824)实施例4. 3-[2-(2′，3′或4′-单羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-4′-羟基苯乙酮将溴化铜(II)(6g，26.9mmole)悬浮在乙酸乙酯(50mL)中并且将溶于氯仿(20mL)的4′-羟基苯乙酮(2g，14.7mmole)加入到该悬浮液中将该反应混合物回流8小时，并且经硅藻土垫热过滤将滤液蒸发至干得到预期的粗褐色化合物(熔点＝115-118℃；产量3.03g，96％)NMR光谱和TLC[硅胶，己烷∶EtOAc(1∶1，v/v)]符合预期产物其可用于下步反应无需进一步纯化该方法用来制备(i)由2′-羟基苯乙酮和溴化铜(II)制备2-溴-2′-羟基苯乙酮产量3.30g.(95％；油)(ii)由3′-羟基苯乙酮和溴化铜(II)制备2-溴-3′-羟基苯乙酮产量3.20g.(92％；油)3-[2-(4′-羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-4′-羟基苯乙酮(3g，15mmole)和4，5-二甲基噻唑(1.71g，15mmole)的纯净混合物在110℃下加热3小时其溶于乙腈(15mL)且冷却至室温加入叔丁基甲基乙醚(5mL)且使反应混合物在室温下保持过夜过滤出结晶的产物，用乙腈和叔丁基甲基醚(1∶1，v/v)的混合物洗涤并干燥其由乙腈、乙醇和叔丁基甲基醚的混合物重结晶产量3.18g(64％)；熔点为245-247℃(分解)这种方法用来制备(i)由2-溴-2′-羟基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制备3-[2-(2′-羟基苯基)-2-氧乙基]4，5-二甲基噻唑鎓溴化物产量2.05g.(38％)，熔点＝208-209℃(ii)由2-溴-3′-羟基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制备3-[2-(3′-羟基苯基)-2-氧乙基]4，5-二甲基噻唑鎓溴化物产量1.52g(47％)，熔点＝235-237℃实施例5. 3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羟基甲基)-噻唑鎓氯化物硫代甲酰胺向溶于无水THF(100mL)的甲酰胺(20g，443mmoL)加入五硫化二磷(P2S5)(20g，45mmoL)同时温度保持在30-35℃该混合物在室温下搅拌过夜，过滤和除去THF粗产物悬浮在乙酸乙酯(40mL)中并冷却至-78℃过夜，过滤且在室温下真空干燥得到硫代甲酰胺(10.6g，39％)参见Rynbrandt，R.H.，Ni shizawa，E.E.，Balogoyen，D.P.，Mezdoza，A.K.，Annis，K.A.；J.Med.Chem.(1981)，24，1507-15104-甲基-5-(乙氧基羰基)-噻唑硫代甲酰胺(7.5 g，122.72mmoL)、2-氯代乙酰乙酸乙酯(16.4g，99.52mmoL)和碳酸镁(20g，237.22mmoL)溶于二噁烷(100mL)且在110℃下加热4小时使该反应混合物冷却至室温且过滤除去碳酸镁将溶剂蒸发至干，并将该残余物溶于乙醚(200mL)，连续用0.5M NaOH溶液(200mL×2)和饱和盐水溶液(100mL)洗涤并用Na2SO4干燥过滤和蒸发得到4-甲基-5-(乙氧基羰基)-噻唑，其为油状物，该产物通过硅胶柱色谱利用己烷∶EtOAc(8∶2，v/v)作为洗脱剂纯化；产量3.28g(17％)4-甲基-5-(羟基甲基)-噻唑250-mL的三颈圆底烧瓶固定有100mL滴液漏斗、氮气入口管和回流冷凝器，向其中加入氢化锂铝(1g，26.35mmoL)和无水乙醚(50mL)向滴液漏斗加入4-甲基5-(乙氧基羰基)-噻唑(3g，17.34mmoL)和无水乙醚(25mL)在氮气氛下轻轻搅拌氢化锂铝的悬浮液，滴加4-甲基-5-(乙氧基羰基)-噻唑的溶液，滴加速率能够维持轻微回流当加入结束时，将该混合物加热回流4小时该混合物恢复至室温后，加入无水乙醚(100mL)通过以小份加入足够量的湿的硫酸钠来水解该灰色反应混合物反应混合物经烧结玻璃漏斗过滤分离有机层并用Na2SO4干燥过滤和蒸发得到预期的化合物，其为油状物；产量590mg(26％)3-(2-苯基-2-氧乙基)-4-甲基-5-(羟基甲基)-噻唑鎓氯化物4-甲基-5-(羟基甲基)-噻唑(590mg，4.57mmoL)和2-氯代苯乙酮(710mg，4.59mmoL)的纯净反应在110℃加热该混合物在15分钟内固化加入乙腈(10mL)，该混合物继续回流3小时冷却至室温和加入叔丁基甲基醚(5mL)，该反应混合物在室温下放置过夜过滤出结晶的产物并用己烷∶EtOAc(1∶1，v/v)的混合物洗涤干燥其由乙腈/乙醇/叔丁基甲基醚的混合物重结晶；产量130mg(10％)；熔点为240-242℃(分解)实施例6. 3-[2-(二取代的-二羟基苯基)-2-氧乙基]]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-2′，4′-二羟基苯乙酮将溴化铜(II)(6g，26.9mmole)悬浮在乙酸乙酯(50mL)中且将溶于氯仿(20mL)的2′，4′-二羟基苯乙酮(2g，13.1mmole)加入到该悬液中该反应混合物回流8小时，经硅藻土垫过滤滤液蒸发至干得到粗油(3.0g，96％)NMR光谱和TLC[硅胶，己烷∶EtOAc(1∶1，v/v)]符合预期产物其可以用于下步反应无需进一步纯化这种方法用来制备(i)由3′，5′-二羟基苯乙酮和溴化铜(II)制备2-溴-3′，5′-二羟基苯乙酮(ii)由2′，5′-二羟基苯乙酮和溴化铜(II)制备2-溴-2′，5′-二羟基苯乙酮产量2.99g；99％3-[2-(2′，4′-二羟基苯基)-2-氧乙基-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物2-溴-2′，4′-二羟基苯乙酮(3g，13mmole)和4，5-二甲基噻唑(1.71g，13.3mmole)的纯净混合物在110℃下加热3小时将其溶于乙腈(15mL)并冷却至室温加入叔丁基甲基醚(5mL)且使该反应混合物在室温下保持过夜过滤出结晶的产物，用乙腈和叔丁基甲基醚(1∶1，v/v)的混合物充分洗涤和干燥由甲醇和数滴水的混合物重结晶产量2.5g(50％)；熔点为257-260℃(分解)这种方法用来制备(i)由2-溴-3′，5′-二羟基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制备3-[2-(3′，5′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，产率55％；熔点为257-258℃.产量2.05g(21％)(ii)由2-溴-2′，5′-二羟基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制备3-[2-(2′，5′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，产率57％；熔点为231-232℃.产量4.03g(52％)(iii)由市售的2-氯-3′，4′-二羟基苯乙酮和4，5-二甲基噻唑制备3-[2-(3′，4′-二羟基苯基)-2-氧乙基]-4，5-二甲基噻唑鎓氯化物，产率60％，；熔点为260-263℃(分解)；产量3.9g(48％)实施例7片剂mg/片本发明的化合物 50淀粉50甘露糖醇75硬脂酸镁2硬脂酸 5混合所述的化合物、一部分淀粉和乳糖且与淀粉糊湿法制粒将湿颗粒置于托盘中且使其在45℃下干燥过夜干燥的颗粒粉碎成约20目的粒度加入硬脂酸镁、硬脂酸和余量的淀粉，混合整个混合物之后在适当的压片机上压制片剂按重量为232mg压制，使用11/32＂冲头，硬度为4kg这些片剂按照USPXVI所述的方法在半小时内崩解实施例8洗剂 mg/g本发明的化合物 1.0乙醇 400.0聚乙二醇400300.0羟丙基纤维素 5.0丙二醇 达到1.0g甘油 10.0％吐温60 0.3％水至 至100％＂有效量＂的含义是由临床医师确定，但包括该有效量可以(1)降低、缓解或消除一种或多种被治疗疾病的症状，(2)引起与被医治疾病的治疗有关的药理变化，或(3)预防或减轻疾病出现的频率在某些实施方案中，所述化合物应该具有降糖活性，用量适宜小于降糖有效量所有在本说明书引用的出版物和参考文献，包括但不限于专利和专利申请，其全文在此引入作为参考，如同各个出版物或参考文献具体和单独在上文指出在此引入作为参考任何本专利要求优先权的专利申请也以与上述出版物和参考所述的方式在此全文引入虽然本发明重点描述了优选实施方案，对于本领域普通技术人员来说显然的是，可以采用优选装置和方法的变化形式，并且本发明可以不按照在此具体描述的内容实施所以，本发明包括所有属于本发明实质和范围内的改进方式，本发明的范围由下列权利要求书定义