含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用制作方法_刘亚婧专利（噻唑,酮类,吲哚）-早鸽网

含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用制作方法

专利名称

含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用制作方法
发明者

刘亚婧, 宫平, 翟鑫, 赵燕芳
公开日

2012年7月4日
申请日期

2010年12月24日
优先权日

2010年12月24日
申请人

沈阳药科大学
文档编号

A61P29/00GK102532118SQ20101060443
关键字

噻唑酮类吲哚衍生物含有
权利要求

1.通式I的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，2.权利要求1的通式I的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，其中，Ar为苯基、5-6元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自0、N和S的杂原子，且Ar任选 1-4个相同或不同的R1取代3.权利要求2的通式I的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，其中，Ar为苯基，且Ar任选1_4个相同或不同的R1取代；R3和R4相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基，或R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、四氢吡咯基、哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基4.权利要求3的通式I的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，其中，R2为氢、卤素；R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、四氢吡咯基、哌嗪基、 4-甲基-1-哌嗪基、吗啉基5.权利要求4的通式I的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，其中，R2为氢、氯、氟；R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成二甲氨基、二乙氨基、四氢吡咯基、哌嗪基、 4-甲基-1-哌嗪基、吗啉基6.权利要求1的通式I的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐3- {5-苯基次甲基-3-[2- ( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-氟-2-吲哚酮；3-{5-(2_羟基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3- {5- (3，4，5-三甲氧基苯基次甲基)-3- [2- ( 二甲基氨基)乙基]_4_噻唑烷酮_2_亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3-(5-(3, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3-(5-(3, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-5_甲基-2-吲哚酮；3-(5-(3, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3-(5-(3, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-溴-2-吲哚酮；3-(5-(2, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3-{5-(2，4_ 二氟苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3-(5-(2, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-溴-2-吲哚酮；3-{5-(2-羟基苯基次甲基)-3-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-甲基-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-甲基-2-吲哚酮；3-(5-(2-羟基苯基次甲基)-3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-溴-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -6-氟-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-溴-2-吲哚酮；3- {5- (2-羟基苯基次甲基)-3-[2- (二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-甲基-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]_3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-2-吲哚酮；3-{5-(2_羟基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]_3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-甲基-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]_3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-氟-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]_3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -6-氟-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]_3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5_氯-2-吲哚酮；3-(5-(3, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3- {5- (2，4- 二甲氧基苯基次甲基)-3- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-2-吲哚酮；3- {5- (2，4- 二甲氧基苯基次甲基)-3- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3- {5- (2，4- 二甲氧基苯基次甲基)-3- [2- ( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3-{5-(2，4- 二甲氧基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-5-氯-2-吲哚酮；3-{5-(3，4_ 二氟苯基次甲基)-3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3-{5-(2，4_ 二氟苯基次甲基)-3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3-(5-(2, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-5-氯-2-吲哚酮；3- {5- (3，4，5-三甲氧基苯基次甲基)-3- [3- ( 二乙基氨基)丙基]_4_噻唑烷酮_2_亚基}-2-吲哚酮；3- {5- (3，4，5-三甲氧基苯基次甲基)-3- [3- ( 二乙基氨基)丙基]_4_噻唑烷酮_2_亚基}-5_甲基-2-吲哚酮；3- {5- (3，4，5-三甲氧基苯基次甲基)-3- [3- ( 二乙基氨基)丙基]_4_噻唑烷酮_2_亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3- {5- (3，4，5-三甲氧基苯基次甲基)-3- [3- ( 二乙基氨基)丙基]_4_噻唑烷酮_2_亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3- {5- (3，4，5-三甲氧基苯基次甲基)-3- [3- ( 二乙基氨基)丙基]_4_噻唑烷酮_2_亚基}-5-氯-2-吲哚酮；3-(5-(2, 4- 二氟苯基次甲基)-3-[3-( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-2-吲哚酮；3-(5-(4-羟基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-氟-2-吲哚酮；3-(5-(4-羟基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3-(5-(4-羟基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-氯-2-吲哚酮；3-(5-(4-羟基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-溴-2-吲哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-2-吲哚酮；3-(5-(2, 5- 二甲氧基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-2-吲哚酮；3-(5-(2, 5- 二甲氧基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮_2_亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3- {5- (4-羟基苯基次甲基)-3-[3- (二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-甲基-2-吲哚酮；3- {5- (4-羟基苯基次甲基)-3- [3- ( 二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5-氯-2-吲哚酮；3- {5- (2-羟基苯基次甲基)-3-[3- (二乙基氨基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -2-吲哚酮；3- {5- (4-羟基苯基次甲基)-3-[2- (二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -2-吲哚酮；3- {5- (4-羟基苯基次甲基)-3-[2- (二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-甲基-2-吲哚酮；3-{5-(4_甲氧基苯基次甲基)-3-[2-( 二甲基氨基)乙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-6-氟-2-吲哚酮；3- {5-苯基次甲基-3-[2- ( 二甲基氨基)丁基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-氟-2-吲哚酮；3-{5-苯基次甲基-3-[2-( 二乙基氨基)丁基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5_氟-2- 口引哚酮；3-{5-[(苯并[d-l，3] 二氧噁烷-4-基)次甲基]-3-[2-( 二甲基氨基)丁基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-氟-2-吲哚酮；3-{5-苯基次甲基-3-[3-(1-四氢吡咯基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基} -5-氟-2-吲哚酮；3-{5-苯基次甲基-3-[3-(1-哌啶基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5_氟-2-吲哚酮；3-{5-苯基次甲基-3-[3-(1-吗啉基)丙基]-4-噻唑烷酮-2-亚基}-5_氟-2- B引哚酮7.一种药用组合物，包含权利要求1-6任何一项所述的含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋型剂8.权利要求1-6中任何一项的含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其几何异构体及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防各种癌症的药物中的应用
技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其药学上可接受的盐，包括它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途
背景技术

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权力要求
说明书
法律状态

专利名称：含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物及其应用的制作方法含有4-噻唑烷酮结构的化合物具有广泛的生物学活性，如抗菌、抗真菌、抗病毒、抗炎、降血糖、强心以及抗肿瘤作用等。J.K.Choi等人报道了具有PRL-3抑制作用的 5-取代苯基次甲基罗丹宁衍生物，该系列化合物体外活性最好的化合物IC5tl为0. 9 μ M。 N. S. Cutshall等人报道了一类N-取代苯基_5_取代苯基次甲基罗丹宁衍生物，该类化合物对JSP-I有抑制作用，该类化合物体外活性最好的化合物IC5tl为1. 3 μ M。A. Geronikaki 等人报道了将噻唑-2-亚胺基、苯并[d]噻唑-2-亚胺基以及苯并[d]异噻唑-2-亚胺基引入4-噻唑烷酮的2位得到了一系列化合物，该类化合物对SHP-2有较强的抑制作用。含有吲哚酮的4-噻唑烷酮类衍生物属于一类新的化合物，现有技术中并无此化合物及其相关活性报道。
本发明涉及通式I的衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，本发明涉及通式Ⅰ所示的含有吲哚酮的4-噻唑烷酮衍生物、其几何异构体及其药学上可接受的盐，其中取代基Ar、R2、R3、R4、n具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式Ⅰ的化合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

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