Cdk抑制剂制作方法

F·X·塔瓦里斯, J·C·斯特鲁姆

2014年7月23日

2011年10月25日

2010年10月25日

G1治疗公司

A61K31/541GK103936745SQ201410184792

Cdk 抑制剂

1.具有下式结构的化合物 2.权利要求1所述的化合物，其中R8是氢或C1-C3烷基3.权利要求1所述的化合物，具有选自如图4中所示结构4.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 5.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 6.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 7.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 8.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 9.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 10.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 11.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 12.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 13.权利要求1所述的化合物，具有下式结构 14.权利要求1-13所述的化合物，其中两个X都是N15.权利要求1-13所述的化合物，其中R2选自图1的结构16.权利要求1-13所述的化合物，其中R2是-(亚烷基)m-杂环、-(亚烷基)m-NR3R4、-(亚烷基)m-C (O) -NR3R4,-(亚烷基)m_C (O) -O-烷基或-(亚烷基)m_0R5，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；以及其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可以任选地结合形成环17.权利要求1-13所述化合物，其中R2是 18.根据权利要求17所述化合物，其中R2是 19.棚权利要求17所述化合物，其中R2是 20.根据权利要求18所述化合物，其中R2是 21.根据权利要求17所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代22.根据权利要求18所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代23.根据权利要求19所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代24.根据权利要求20所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代25.根据权利要求1-13所述的化合物，其中R2是 26.权利要求25所述化合物，其中R2是 27.权利要求1-13所述化合物，其中Rx不被进一步地取代28.权利要求17所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m-0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代29.权利要求18所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m-0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代30.权利要求19所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m-0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代31.权利要求20所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代32.权利要求21所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代33.权利要求22所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m_、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代34.权利要求23所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代35.权利要求24所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m_、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代36.权利要求25所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m_、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代37.权利要求26所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m-C(O)-(亚烷基)m_、-(亚烷基)m-S(0)2-(亚烷基)m-和或-(亚烷基)m-NH_(亚烧基)m-其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代38.权利要求1-13所述的化合物，其中R是氢或C1-C3烷基39.权利要求16所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基40.权利要求17所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基41.权利要求25所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基42.权利要求1-13所述的化合物，其中 R2是_(亚烷基)m_杂环或-(亚烷基)m_杂芳基， R是氢，以及 X各自独立地是CH或N43.根据权利要求42的化合物，其中R2是_(亚烷基)m_杂环44.根据权利要求42所述的化合物，其中m是O45.根据权利要求43所述的化合物，其中m是O46.根据权利要求42所述的化合物，其中m是I47.根据权利要求43所述的化合物，其中m是I48.根据权利要求42所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的49.根据权利要求43所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的50.根据权利要求42所述的化合物，其中R2是 51.权利要求1所述的化合物，具有选自如图5中所示结构52.权利要求1所述的化合物，具有选自如图6中所示结构53.权利要求1所述的化合物，具有选自如图7中所示结构54.权利要求1所述的化合物，具有选自如图8中所示结构，其中所选择出的结构落入权利要求1的范围中55.权利要求1-13所述的化合物，其中R2选自图2的结构56.权利要求1-13所述的化合物，其中R2选自图3的结构57.权利要求1-13所述的化合物，其中R6是不存在58.药物组合物，包含权利要求1-57所述的化合物或其药学上可接受的盐59.具有下式结构的化合物 60.权利要求59所述的化合物，其中R8是氢或C1-C3烷基61.权利要求59所述的化合物，其中R2选自图1结构中任一个62.权利要求59所述的化合物，其中R2是_(亚烷基)m_杂环、-(亚烷基)m_NR3R4、-(亚烷基)m-C (O) -NR3R4, -(亚烷基)m-C (O) -O-烷基或-(亚烷基)m_0R5，其中任何一个能够任选地、独立地被一个或多个Rx基团在价态允许情况下取代；以及其中连接至相同或相邻原子上的两个Rx基团可以任选地结合形成环63.权利要求59所述化合物，其中R2是-R2 64.根据权利要求63所述化合物，其中R2是 65.根据权利要求63所述化合物，其中R2是 66.根据权利要求64所述化合物，其中R2是 67.根据权利要求63所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代68.根据权利要求64所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代69.根据权利要求65所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代70.根据权利要求66所述化合物，其中每个Rxl只能任选地被C1-C4烷基、卤素或羟基取代71.根据权利要求59所述的化合物，其中R2是 72.权利要求71所述化合物，其中R2是 73.权利要求59所述化合物，其中Rx不被进一步地取代74.权利要求63所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代75.权利要求64所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代76.权利要求65所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代77.权利要求66所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代78.权利要求67所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代79.权利要求68所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代80.权利要求69所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代81.权利要求70所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代82.权利要求71所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代83.权利要求72所述的化合物，其中R2*是亚烷基、_(亚烷基)m_0-(亚烷基)m-、_(亚烷基)m_C (0)-(亚烷基)m-、-(亚烷基)m-S (O) 2-(亚烷基)m-或-(亚烷基)m-NH_(亚烷基)m_其中每个m独立地是O或1，以及其中任意亚烷基是不被进一步地取代84.权利要求59所述的化合物，其中R是氢或C1-C3烷基85.权利要求62所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基86.权利要求63所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基87.权利要求71所述的化合物，其中在R2中的亚烷基是亚甲基88.权利要求59所述的化合物，其中 R2是_(亚烷基)m_杂环或-(亚烷基)m_杂芳基， R是氢，以及 V各自独立地是CH或N89.根据权利要求88的化合物，其中R2是_(亚烷基)m_杂环90.根据权利要求88所述的化合物，其中m是O91.根据权利要求89所述的化合物，其中m是O92.根据权利要求88所述的化合物，其中m是I93.根据权利要求89所述的化合物，其中m是I94.根据权利要求88所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的95.根据权利要求89所述的化合物，其中所述杂环是未被取代的96.根据权利要求88所述的化合物，其中R2是 97.权利要求59所述的化合物，其中R2选自图2结构中任一个98.权利要求59所述的化合物，其中R2选自图3结构中任一个99.权利要求59所述的化合物，其中R6是不存在100.药物组合物，包含权利要求59-99所述的化合物或其药学上可接受的盐

[0004]本申请涉及用于抑制细胞周期素依赖性激酶(CDK)的化合物

式I、II或III的化合物及其药学可接受盐用作CDK抑制剂。

CDK抑制剂