一种(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5

维托尔德斯坦尼斯瓦·施斯林斯基

2012年5月30日

2010年5月28日

2009年5月29日

伊佛潭有限公司

A61K31/337GK102482243SQ201080032618

R S 叔丁 氧基

1.一种OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯和C2_3-甲酸烷基酯的溶剂2.如权利要求1所述的溶剂，其特征在于d2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸乙酯是一种化学计量的溶剂，包括重量约 8% -9%的甲酸乙酯3.如权利要求2所述的溶剂，其特征在于其X射线粉末衍射谱在2θ值等于4. 5° ； 7.1° ；8. 8° ；11. 1° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 5+0. 2° 时有峰值4.如权利要求1所述的溶剂，其特征在于(2R,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸丙酯是一种化学计量的溶剂，包括重量约 9.4% -10. 4%的甲酸丙酯5.如权利要求4所述的溶剂，其特征在于其X射线粉末衍射谱在2θ值等于4. 5° ； 7.1° ；8. 8° ；11. 1° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 4士0. 2° 时有峰值6.如权利要求1所述的溶剂，其特征在于d2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和甲酸异丙酯是一种化学计量的溶剂，包括重量约 9.4% -10. 4%的甲酸异丙酯7.如权利要求6所述的溶剂，其特征在于其X射线粉末衍射谱在2θ值等于4. 6° ； 7.2° ；9.0° ；11. 2° ； 14. 1° ；15. 4° ；17. 4° ； 18. 5° 和 20. 5+0. 2° 时有峰值8.一种OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20_环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯和C2_3-甲酸烷基酯的溶剂的制备方法包括用二氯甲烷和C2-3-甲酸烷基酯混合液使OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1， 7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯晶化9.如权利要求8所述的制备方法，包括a)将无水或水合的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯溶解于二氯甲烷中；b)蒸发二氯甲烷；c)加入C2_3_甲酸烷基酯；d)向晶化混合液加入溶剂晶体作为其晶种(可选)；e)将晶化混合液静置形成溶剂晶体，搅拌或不搅拌均可；f)将形成的晶体离析；g)用C2-3_甲酸烷基酯冲洗晶体；h)将晶体干燥使其达到恒重10.如权利要求8-9所述的制备方法，其特征在于步骤b)和步骤c)可以在蒸发二氯甲烷的同时进行，在加入C2_3-甲酸烷基酯后，使OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯浓缩至高于160g/L11.如权利要求8-10所述的制备方法，其特征在于所得的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯和C2_3_甲酸烷基酯的溶剂纯度不低于99% (用高效液相色谱法测定)12.权利要求1-7所述的溶剂在制备药用纯度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯中的应用13.一种药用纯度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯的制备方法，包括a)用C2_3_甲酸烷基酯将无水或水合的，如三水合物形式的OR，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯粗产品转化成其晶体溶剂；b)将步骤a)得到的晶体溶剂进行去溶剂化；c)将无水或水合的，如三水合物形式的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20_环氧-1，7β，10β-三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α-基酯进行离析14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于步骤b)的去溶剂化过程通过晶化C2_3-甲酸烷基酯和OR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯组成的溶剂来实现15.如权利要求13-14所述的制备方法，其特征在于步骤b)的去溶剂化过程在水与乙醇的混合液或水与乙腈的混合液中进行，且被离析的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯为三水合物形式，纯度高于99. 0% (用高效液相色谱法测定)

本发明涉及一种QR，3S) -3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸_4_乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基_9_氧-紫杉_11-烯-13 α -基酯的新型溶剂及其制备方法本发明还涉及该新型溶剂在制备药用纯度的OR，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4-乙酰氧基-2 α -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧_1， 7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯中的应用(2R, 3S) -3-叔丁氧基羰基氨基_2_羟基_3_苯基丙酸_4_乙酰氧基_2 a -苯甲酰氧基-5 β，20-环氧-1，7 β，10 β -三羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13 α -基酯是一种抗肿瘤药物，在国际通用名(INN)中称为多烯紫杉醇，其分子结构式见下图