专利名称：能够进行低压球囊血管成形术且避免支架置入术的动脉粥样硬化斑块的血管成形术前锯齿化的制作方法在美国和工业化国家中，动脉粥样硬化闭塞症是卒中、心脏病发作、肢体丧失及死亡的主要原因。动脉粥样硬化斑块沿着动脉壁形成硬化层，并且由钙、胆固醇、致密的血栓和细胞碎片组成。随着动脉粥样硬化疾病的进展，本应经过特定血管的血液供应因闭塞过程而减少或者甚至被阻止。治疗有临床意义的动脉粥样硬化斑块的最广泛应用的方法之一是球囊血管成形术。 球囊血管成形术是开通体内各血管床中阻塞或变窄的血管的公认且常用的方法。球囊血管成形术使用球囊血管成形术导管进行。球囊血管成形术导管包括附着于导管的雪茄形的圆柱形球囊。球囊血管成形术导管从经皮形成或者通过动脉开放形成的远隔进入部位被置入动脉内。导管沿着血管内部穿过为导管引路的导丝。导管的附着有球囊的部分被置于需要治疗的动脉粥样硬化斑块的位置。球囊膨胀至与发生闭塞性疾病前的原始动脉直径一致的尺寸。当球囊膨胀时，斑块取决于其组成、位置和球囊所施加的压力大小而被拉伸、压缩、破裂和/或断裂。斑块是非均质的并可在一些区域柔软而在另一些区域坚硬，从而导致在标准的球囊血管成形术下形成不可预知的分裂面。球囊血管成形术的基本原理依赖于对动脉粥样硬化斑块施加压力的球囊所引起的组合作用，包括斑块的压缩和斑块的坚硬的、周向钙化部分的断裂。球囊血管成形术引起斑块破裂，且有时引起血管成形术部位的动脉损伤。球囊血管成形术通常在高膨胀压力下施行，压力超过4个大气压，非常普遍为8atm，有时达22atm。这种高压有助于球囊血管成形术的不可预知的结果。当血管成形术球囊以足以开通坚硬斑块的压力膨胀时，经常出现剥离；硬化区域破裂并与动脉壁部分地分离，且容易浮起成为瓣或厚片。球囊血管成形术的压力越高且压力越快达到高水平，则越易产生剥离。由剥离产生的随机分裂面取决于斑块的组成和对其施加的压力。分裂面趋于成为游走的纵向线。由球囊血管成形术产生的分裂面或断裂的深度变化显著，并可浅可深，且可一直延伸至动脉壁的中膜。至分裂面跨越与血管的轴向垂直或成角度的流线的程度，存在瓣部分或完全浮起的潜在性。当破裂斑块的瓣已浮起时，其可引起血流的急性闭塞或阻塞，或者留下显著的残余狭窄，或者可延伸形成更大的瓣。往往，斑块的节段比斑块的剩余部分更加抵抗扩张。当此发生时，泵入球囊内的更大压力导致球囊完全扩张至预期尺寸。将球囊放气并移除，且通常使用血管造影复查动脉段。球囊血管成形术的过程是一种非受控的斑块破裂。治疗部位的血管腔通常稍大，但不总如此且不可靠。通过球囊血管成形术由斑块的破裂产生的一些分裂面形成剥离。当斑块的一部分离开动脉浮起而未充分附着并可移动或松动时出现剥离。已经被剥离破坏的斑块伸入液流。如果斑块在血流方向完全浮起，则可阻碍流动或引起血管的急性闭塞。对球囊血管成形术后的斑块剥离进行治疗以防止闭塞并解决残余狭窄。一种常见的做法是放置保持结构，例如刚性或半刚性的管状支架，以保持动脉在血管成形术后开放，并使剖开的斑块材料保持回贴血管壁，以对血流保持充分开放的管腔。对球囊血管成形术后的剥离或残余狭窄的临床治疗目前通过开发日益复杂的支架结构来解决。然而，已存在使用支架的缺点的大量临床证据，包括对大块异物的身体排斥，以及可成为斑块再积累的部位或由于平滑肌细胞生长和内膜增生而再狭窄的部位的支架的广大表面区域的放置。与球囊血管成形术后可形成显著剥离的病变相并列地，相当大比例的病人不能承受由球囊血管成形术引起的严重剥离。这似乎取决于若干因素，包括病变的位置和形态，以及在球囊血管成形术期间使病变扩张所需的压力，但在一定程度上也是不可预知的。这种情形不需要支架。当血管成形术后的血管未表现出或者表现出极小的剥离迹象并且留任自行愈合时，即，当未植入支架时，特别是在髂动脉和股-胭动脉中，急性再闭塞率较低。球囊血管成形术单独在许多病例中的长期成功可产生与放置支架相同或更好的远期疗效。因此，无支架置入术的球囊血管成形术仍为一种最常见且最具成本效益的全身动脉和静脉中 的血管内治疗术。当认为在给定的斑块累积部位需要支架时，非常希望具有使支架在病变内充分扩张的能力。这是一个已成为深入研究的焦点的问题，并且原因在于一些病变对于扩张如此顽抗以至于即使在非常高的压力下也不能扩张。因此，认为非常希望扩张斑块材料以便产生无浮起的瓣或剥离的、平滑的血管成形术后表面，并且减少血管成形术后的支架置入的需要。还希望提供允许管腔更好地扩张，使得如果需要支架则允许支架充分张开的扩张方法。在血管成形术后剥离或非平滑管腔壁的局部部位自身呈现的情况下，可能希望植入提供最小的表面占用空间并对血管成形术后表面施加低侧向压力的、不同于支架的保持结构。
为了克服通过球囊血管成形术并且使用或不使用血管成形术后的支架置入来扩张血管中的斑块材料的现有做法的问题和缺点，本发明采用了一种用于血管成形术前治疗的血管内装置，该装置携带细小尖锐的钉针的行或式样，作为球囊血管成形术前的准备，钉针被扩张球囊或其它装置驱动以刺穿动脉粥样硬化斑块的腔面形成微穿孔的行或式样，起到用于在斑块中形成分裂线、扩张线或面的锯齿化的作用。当使用球囊驱动机构将钉针压入斑块中形成微穿孔时，可使用从小于2atm至大于IOatm的全范围的膨胀压力。该压力范围可仅对于将钉针元件引入硬化的钙化斑块的目的是必要的。当使用球囊驱动机构形成微穿孔时，仅对血管进行准备而不使其完全扩张至预望直径。动脉的直径比钉针装置的完全膨胀的直径大得多。因此，当钉针装置被球囊驱动时，动脉壁不经受高压，从而避免在高压球囊血管成形术中确定的危险。在通过微穿孔和锯齿化步骤准备斑块后，可使用低压球囊血管成形术压缩斑块，并使动脉管腔安全且准确地扩张和拉伸至预期直径，而不产生众多实质性的剥离和浮起的瓣。微穿孔和锯齿化使斑块能够更均匀平滑地扩张，且避免形成可导致剥离和残余狭窄的随机裂纹。在已通过微穿孔和锯齿化对斑块进行预处理之后，还可使用比标准球囊血管成形术中使用的压力更低的压力使斑块扩张。更低的球囊内压力(例如，小于或等于4atm且往往小于或等于2atm)引起更小的斑块破裂、更少的剥离和对动脉壁更小的损伤。这种“低压”或“微创”血管成形术不太可能引起经常伴随球囊血管成形术的内膜增生或平滑肌细胞增殖的生物反应。此外，微穿孔和锯齿化允许在球囊血管成形术期间斑块扩张而较少断裂或破裂。通过使用微穿孔准备斑块然后以低压实施球囊血管成形术，使剥离的数量和严重程度降低。这减少了对用于治疗球囊血管成形术后的剥离或残余狭窄的支架置入的需要。由于用穿孔对斑块进行准备，因此可以大约4个大气压以下的低球囊压力实施随后的球囊血管成形术，以避免对动脉壁的损伤。通过进行斑块准备然后实施低压血管成形术，使深入发生剥离并露出动脉中层的可能性较小。这种动脉暴露通过胶原蛋白暴露刺激了血栓形成，并且还刺激了平滑肌细胞生长，之后引起动脉的新生内膜增生性闭塞。这种剥离的数量减少以及严重程度减少是与切割或刻划装置相比较的关键区分因素。用于血管成形术前治疗的穿孔和锯齿化装置的优选实施例包括三种不同的钉针 展开法机械(或机电或微机电)展开、球囊展开和球囊辅助展开。在机械(或机电或微机电)展开法中，钉针的行或式样从载体表面突出，或者从用于远程递送的导管的芯中抽出。在球囊展开法中，钉针安装在可扩张球囊(类似于血管成形术中使用的球囊)上。在球囊辅助法中，钉针安装在载体表面上，并且载体表面在球囊的扩张力下被推靠在斑块上。在此方法中，球囊用作使钉针稳定在动脉内并协助将钉针推入动脉壁中的装置。在此方法中，可以或者可不使用本装置进行动脉扩张，而无需单独的球囊血管成形术操作。提供了相关方法用以将压缩状态的钉针插入血管中并使其扩展为用于斑块微穿孔和锯齿化的预期形状，然后使钉针重新就位以便退出。还公开了钉针安装和递送的几种变型，钉针横截面轮廓的变型，以及布置成行和其它式样的变型。优选实施例包括一种递送装置，其中钉针类似于聚合物胶滴形成在附着于扩张球囊表面上的载体带或条上，该扩张球囊被折叠成用于递送的紧密状态。另一实施例具有携载在网状基体上并折叠至扩张球囊的瓣中的形状如尖针的钉针。递送装置的另一实施例具有从机械载体中展开并缩回至其中的钉针。递送装置的另一实施例具有在导管载体的表面携载或可从导管载体的表面伸出的钉针，以及用于将处于周向段中的钉针压靠在斑块上的外部多叶球囊。又一实施例具有携载在风琴状结构上的钉针。钉针还可携载在通过形状记忆向外朝向动脉壁偏压的开缝金属管的带条上。钉针可携载在用于与载体连接的钮扣结构上，或可携载在扩张球囊之上的可伸展网状结构上。取决于期望在斑块中形成的分裂面，钉针可在递送装置上布置成多种式样。斑块部位的血管成形术前治疗也可替代地与药物洗脱球囊(DEB)血管成形术或药物涂层球囊(DCB)血管成形术结合。由于球囊血管成形术的各种应用，存在多种可使用的药物，例如斑块减少药物、血栓抑制药物、细胞生长抑制剂、其它生物活性治疗，以及干细胞递送。预期效果是在球囊血管成形术时使药物被斑块和/或病变动脉壁吸收或附着于其上。对斑块的准备和微穿孔的形成加强了药物的吸收和生物学活性。在各个微穿孔的深处产生新的斑块表面积，以及不暴露中层而在斑块的顶层露出的斑块位置，进一步促进了药物的生物学活性。钉针装置的其它变型包括具有药物涂层尖端或内部含药容器，其中各个钉针起类似注射器的作用，或者其中钉针具有药物洗脱或承载作用并且在斑块穿孔后分离并留在原位。在后一种变型中，如果钉针由生物降解或生物可吸收材料制成，则随着时间的推移，留下的钉针被降解或吸收而仅留下穿孔孔洞。由于更大的渗透和接触表面积，留下的钉针将提供更多的药物注入至病变区域中。可分离的钉针还可被偏压以限制尖端周围的斑块区域，从而起类似将斑块钉在壁上的局部钉的作用。血管成形术前处理的另一种变型是在扩张球囊上使用球囊限制网，所述球囊限制网用以限制扩张球囊的最大扩张直径以使所述最大扩张直径小于血管直径。该限制网使球囊扩张超出狭窄部位形成沙漏形的潜在性减至最小，并且还通过将球囊限制为限定的径向扩张而限制传送到斑块的压力大小。该网状结构可包括钉针钮扣或者通过轧制(通过磨肖IJ、激光切割、金属挤压、光刻或其它手段)以形成充当微穿孔的具有高度变化的区段。作为支架置入的替代方法，在球囊血管成形术后斑块剥离或瓣的一个或多个局部部位自身呈现的情况下，可将薄的环形钉装置仅放置在各个具体问题部位的位置处，使得在血管中作为保持结构而放置的异物的量可减至最小，并且仅对血管成形术后表面施加低的侧向压力。在2007年12月12日提交的、标题为“用于将斑块钉在血管壁上的装置”的 共同拥有的美国专利申请第11/955，331号中，说明了一种在血管中应用作为斑块保持结构的环形钉装置的新颖的方法和装置，该申请通过引用结合于此。本发明的其它目的、特征和优点将在以下中参照附图予以说明。图I示出本发明的用于动脉粥样硬化斑块的穿孔和锯齿化处理的方法的示意图。图1A-1C示出递送装置的优选实施例，其中图IA示出形成在载体带或条上的类似聚合物胶滴的钉针，图IB示出条16附着在球囊上，且图IC示出紧密折叠的球囊。图2A-2F示出递送装置的另一优选实施例，其中图2A示出呈尖针状的钉针，图2B示出针如何折叠至网中，图2C示出退火至扩张球囊的外表面的网，图2D示出折叠至网中并位于球囊的瓣下方的针，图2e示出当球囊扩张时展开的针，且图2F示出针的根部的详细视图。图3示出沿扩张球囊的长度折叠在风琴状瓣内的上述实施例中的针的阵列。图4A和4B示出递送装置的另一实施例，其中钉针从机械载体中展开并缩回至机械载体中。图5A- 示出递送装置的其它实施例，该递送装置具有携载在导管载体的表面或可从导管载体的表面伸出的钉针，以及用于将处于周向段中的钉针压靠在斑块上的外部多叶球囊。图6A-6C示出递送装置的另一实施例，其中钉针携载在风琴状结构上。图7A-7C示出在载体上安装钉针的三种变型。图8示出递送装置的一个实施例，其中钉针携载在可伸展网状结构上。图9A-9D示出在递送装置上布置钉针的多种式样。图10A-10C示出递送装置的钉针载体的另一实施例，其中钉针携载在通过形状记忆向外朝向动脉壁偏压的开缝金属管的带条上。图11A-11C示出上述实施例的一种变型，其中载体板的带包含一系列孔洞。
图12A-12C示出上述实施例的另一变型，其中载体板的中间段具有朝向动脉壁向外偏压的开缝带。图13A-13C示出钉针装置的另一变型，其中钉针具有药物洗脱或承载作用并且在斑块穿孔后留在原位。

与在球囊血管成形术操作过程中使用刃口或锋利边缘切割或刻划斑块的现有方案相比，穿孔和锯齿化步骤预期将提供显著的优势。一些现有方案已提出使用附设于血管成形术球囊侧面的纵向切割刃实施球囊血管成形术。然而，为了将切割刃或刻划刃推入斑块中，需要很大的力量。此外，在典型的用于球囊血管成形术的高压下，被迫使进入动脉壁中的切割刃或刻划刃在刃口界面处将经受更高的压力，因为球囊的全部力量集中在突出的切割刃或刻划丝上。这种高压血管成形术造成不必要的损伤。因为在球囊血管成形术中刃口的切割或刻划动作与动脉的扩张同时进行，所以在球囊血管成形术前没有对斑块的事先准备，并且随着在断裂事件期间压力的释放，存在动脉本身会被切开或被迫开放的风险。因而动脉会在高压下以创伤方式受损。动脉的深层，如中层或更深，可能会暴露或被切割或刻划或者被该装置另外损伤，随之发生动脉壁损伤。切割刃或者刻划丝或刻划缘还具有将跨越不均匀的斑块材料进行切割的相对长的线性长度，从而产生不均匀的切口和不均匀的压力分布。即使较小的切割刃有时也将遇到较软组织当中的致密钙化区域，这些较软组织会被线性切割刃或切割缘割裂。纵长取向的切割刃或刻划丝还可能跨过正常或较少病变的动脉壁表面放置。对这些区域的切割或刻划不能跳过很少或没有斑块的区域，从而造成更多的损伤。相反，微穿孔在整个斑块组织的特定刺点处形成微小的孔洞，并且一起形成穿孔的行或式样的微穿孔导致更可靠的锯齿结构。如果形成微穿孔的刺遇到正常或较少病变的动脉表面，则部分由于较浅的穿透深度而使损伤的可能性较小，这是因为钉针装置扩张的目的不在于同时实施全部直径的血管成形术，而在于对斑块进行准备，且因此扩张至比用于动脉的最终结果小得多的直径。另外，如果刺碰巧在不需要治疗(即，斑块准备)的部位处进入动脉壁，则结果将会是点状微穿孔，而不是刻划或切割装置常规形成的凹坑、峡谷或裂缝。其它现有方案已建议采用以螺旋或双螺旋方式布置在血管成形术球囊周围的金属丝或突舌刻划斑块。当球囊在高压血管成形术期间扩张时，可迫使外部的丝线或突舌进入动脉壁中。丝线在血管成形术球囊外侧的取向将扩张球囊的压力集中在丝线上。因此，丝线对动脉壁施加的压力远远超过球囊中的压力，从而在丝线的工作尖端产生非常高的局部压力。丝线或突舌可深深切入壁中并可导致超过仅由高压造成的、增加的损伤。此外，因为丝线以螺旋方式缠绕在球囊周围，所以围绕球囊外侧的绕线之间的距离将在不同的球囊直径下改变。这导致丝线的一些轴向位移，使得通过“挖起”斑块而实际上可能破坏动脉斑块。这甚至可形成更加周向取向(而非纵向)并且更有可能起限制流动的剥离作用的剥离面。相反，穿孔和锯齿化步骤可在低球囊压力或其它扩张压力下进行。微穿孔由能够刺入斑块中而不将其挖起的小的尖锐钉针形成。使用小的钉针形成微小刺点将使大部分斑块表面保持完整无损，将不会损伤动脉壁，并将使大部分斑块结构保持完好无损，以具有更可预知且更好的压缩特性。锯齿结构允许在随后的血管成形术期间在较低压力下压缩斑块。而且斑块不太可能形成剥离，既因为其可在较低压力下处理，还因为斑块中具有成锯齿状的、允许其以更有序的方式扩张的扩张线。因为穿孔和锯齿化步骤在斑块中形成小的刺点，所以还可提供一种在血管成形术中从药物洗脱球囊或在血管成形术后从药物洗脱支架，将抗斑块药物或其它生物活性药物分配到或者将干细胞递送到斑块中的非常有效的手段。微穿孔可用于将更多药物保留在斑块组织内，作为至板块内部结构的入口，以便药物发挥作用。在血管成形术前步骤中，通过 将钉针本身涂敷药物，钉针还可用作药物递送载体。穿孔和锯齿化步骤因此被设计为一种在球囊血管成形术的准备过程中在动脉粥样硬化斑块中形成可预见的分裂面的微创方法。通过在斑块表面呈预定式样刺入斑块的众多小穿孔所形成的锯齿结构，使分裂面能够形成。通过在血管成形术前产生预成形的扩张线或分裂线，对动脉进行准备使得动脉将以更可预知的方式响应球囊扩张，而形成剥离或浮起的表面瓣的可能性不大。因此能够显著降低对于支架置入以使动脉表面平滑并使斑块剥离或瓣止动的需要。如以下对说明本发明的原理的下述优选实施例的说明，可以多种方式设计用于实施穿孔和锯齿化步骤的适当的装置。关于特定的优选递送设计，说明三种不同的钉针展开法机械展开、球囊展开和球囊辅助展开。可对于不同类型的接受治疗的病变和动脉部位，设计钉针的位置、长度和构形。例如，严重钙化病变可能需要钉针间隔更近并且穿透斑块更深一点。一些装置设计可能仅部分覆盖有钉针，使得斑块最硬的部分不作处理，而是沿着斑块表面较软的部分形成锯齿结构。更加纵长取向的病变可能要求相距更远且排列成逐渐扭转的构形的钉针布置。图I示出本发明的使用用于斑块的锯齿化和扩张的递送装置12、在动脉11中的部位处对斑块10进行穿孔和锯齿化处理的方法的示意图。管腔L是已被斑块10阻塞的动脉中的流动口。装置12具有一个或多个小的尖锐钉针的阵列12a、12b、12c，它们携载在扩张球囊14或其它扩张装置的外表面上就位的载体带或载体表面上。钉针按间隔安装在载体带上，并且典型地延伸超出载体表面0. 05mm至I. Omm的距离，用于刺入斑块中并穿过斑块表面形成微穿孔。递送装置12可携载在导管中，并通过经手术切口(未示出)插入动脉中而被置于斑块部位处，且由丝线13操纵就位至斑块的位置。钉针和扩张球囊最初呈缩小或皱缩状态以允许装置12穿过动脉。当递送装置就位并且导管护罩(若使用的话)撤回时，在低气体或流体压力下经入口管13使扩张球囊膨胀，以将钉针阵列轻轻推压在斑块10上。大约4atm以下的气体或流体压力可用于血管成形术前步骤，且优选使用2个大气压或低至I个大气压的极低压力。钉针沿着斑块的水平长度形成充当锯齿结构的一系列微穿孔。锯齿结构允许在随后的血管成形术步骤中在压缩力下，在这些位置处的斑块中形成分裂线或分裂面。随着钉针被压入斑块中，斑块也被轻轻压缩形成给定程度的扩张。当已实施锯齿化后，通过将流体或气体经管抽出而使球囊收缩，使得递送装置12能够恢复皱缩状态，以便能够从动脉中撤出。之后可使用标准的血管成形术球囊将斑块压缩在动脉壁上以使管腔开放。在血管成形术中对斑块的压缩可沿着微穿孔形成的分裂线，均匀地、伴有最小剥离或破裂地发生。由于对斑块的血管成形术前准备，可在小于4个大气压的低压下以及低至2个大气压以下的压力下实施球囊血管成形术。如果血管成形术前步骤已充分压缩斑块，则可能不必进行后续的标准血管成形术。图IA示出递送装置的优选实施例，其中钉针形成为类似窄带16上的聚合物胶滴15。聚合物被加热并以液态形式输送至喷射器，喷射器喷射液滴在带上就位。液滴在被喷出时迅速冷却，并且形成倒锥形，其通过从喷射器逐渐减少流体而形成硬的尖点。钉针的潜在形状可包括其它类型的尖顶形状，例如长角锥形、三角形、箭头形状(在一根轴上较长且 锐而在正交轴上窄且钝)、胶滴状、窄矩形、销形、针形、及其它形状。可使用其它材料形成钉针，包括如镍钛合金的柔软金属，或碳纳米管。在聚合物硬化和加工后，将窄带16退火至扩张球囊或其它机械扩张载体的表面。带也可交织成网(聚合物网、金属网或织物网)。带或网布置成包络扩张球囊或其它机械扩张结构的表面的式样。图IB示出条16 (侧视图)沿球囊17的纵向长度附着在多(8)个周向位置处。球囊可在折痕18处折叠，使四个相邻带上的尖点15与其它带的尖点垒，然后将球囊的两叶再次折叠，使另外四个相邻带的尖点形成叠垒结构。图IC示出所得到的紧密折叠的球囊，其中所有尖点被折叠在内以避免在装置正被移动就位时与斑块材料接合。图2A示出另一优选实施例，其中钉针呈尖针21的形状，其下端结合到退火至扩张球囊表面的网22上。针21的下端被聚合物网保持，使得当球囊膨胀时钉针直立在球囊表面上。针21可由聚合物、金属复合材料、硅或碳复合材料或者碳纳米管(单壁或多壁)构成。图2B示出如何通过将针21压入网22中而将针折叠。在图2C中示出网22被退火至扩张球囊23的外表面。在图2D中，针21关于球囊中心线的轴线横向且垂直地平躺放置，使得针被折叠至网中并位于球囊的瓣的下方。处于凹陷模式的整个网几乎被球囊材料吞没。通过使针平放在网中而保护球囊，使球囊表面不被刺穿。在球囊扩张期间球囊上的瓣展开，并且网被展开使得针迅速弹出伸直并直立。图2E示出在导管护罩24撤回且球囊膨胀后展开并直立在扩张球囊23上的针21。露出并直立在安装在球囊表面上的网片22上。针在外围伸出，并可随球囊进一步膨胀而刺入斑块中。图2F示出缠绕在网中的针21的根部的细节，网编织成使针的下端在网22上居中并且当网被展开且球囊扩张时针使保持直立。在图3中示出针21的阵列折叠在装置的血管成形术前扩张球囊23的、与球囊的纵轴LG对准折叠的风琴状瓣内。在该设计中，一半的瓣和针朝向球囊的一端折叠，而另一半朝向球囊的另一端折叠。当球囊扩张时，网带将关于球囊的表面重新定向并且向外面向动脉壁上的斑块。平行的钉针行之间的球囊材料的瓣可具有额外的弹性和柔韧性，并可形成为折痕。当气体或流体压力注入球囊时，瓣是最先突出的区域，并且协助使钉针向外指向斑块。图4A和4B示出递送装置的另一实施例,其中不使用扩张球囊,而是使钉针41从机械载体40中展开并缩回至机械载体40中。载体内部具有多个隧道42a，各自将处于准备姿态的钉针保持在内，并具有其轴线向载体的外表面径向取向的钉针出口孔42b。当载体40在斑块部位就位时，例如通过由箭头43所示的气体或流体压力，使钉针被机械或液压驱动，穿过隧道并从钉针出口孔42b径向伸出。钉针的尖端具有用于在斑块中形成微穿孔的尖点，而在轴部具有柔性使其能够从倒放位置展开且变为90度立起位置。在该位置，钉针指向动脉壁和斑块。作为机械驱动的替代，钉针可由各自的被线缆推拉的杠杆驱动。其它类型的机构同样可用于从载体中机械地展开钉针。本实施例还可用于使用被设计为留在斑块中的钉针装置射入或注入斑块表面。图5A- 示出用于血管成形术前锯齿化和扩张的递送装置的其它实施例。在图5A中所示的实施例中，钉针51的行被结合于带状、棒状、三角形或其它形状的载体50。外部球囊52分成四分体，并成形为具有与钉针之间的空间相符的切口区域。球囊52可周向围绕 载体50膨胀成四分体。当球囊52的一个四分体膨胀时，载体50的相反侧上的钉针被压入动脉壁上的斑块中。在该一个四分体侧的球囊52收缩，然后下一个四分体膨胀以将另一相反侧上的钉针压入下一斑块区段中。按照需要对其它四分体重复这一操作，直到各侧的钉针均已刺入斑块表面的圆周。在图5B中，递送装置的另一实施例具有结合于套在管55内侧的内部载体球囊54上的钉针53的行或带，管55具有与在内部载体球囊54上相距对应的钉针的位置对准的钉针孔55a。外部球囊56成形为具有与钉针孔之间的空间相符的切口区域。外部球囊能够周向围绕载体装置被充填成四分体。当一个四分体扩张时，管的相反侧被压在斑块上。内部载体球囊54膨胀，并且钉针被从孔中压出并在与斑块接触的一侧刺入扩张中。对其余四分体重复这一操作，直到钉针已刺入斑块表面的圆周。在上述实施例中，扩张球囊的多叶分段在钉针进入斑块造成穿孔时稳定并支持钉针。钉针可由例如聚合物、柔软金属或碳纳米管等任何适合的材料构成，并可具有多种可能形状之一，包括销形、针形、长角锥形、三角形、箭头状、胶滴状、窄矩形、及其它形状。球囊因其扩张也用于在一定程度上压缩斑块并扩张动脉管腔。可将球囊制造成采用CO2或液体膨胀。图5C示出另一实施例，其中钉针57的行被结合或蚀刻于带状、棒状、三角形或其它形状的载体58。外部球囊59为多叶型，能够膨胀成段并与钉针之间的空间相符。图示出又一实施例，其中钉针57安置在递送导管58中的内部球囊上。导管壁具有定位成当内部球囊膨胀时允许钉针刺过的孔58a。在本实施例的导管外侧有可膨胀成段的多叶外部球囊59。当一个区段膨胀时，在相反侧上的导管壁被推压在动脉壁上的斑块上，并且当内部球囊膨胀时，钉针57被压出以刺入斑块组织中。该步骤在周向围绕导管的各区段中重复进行，直到斑块的所有区域均已被钉针刺穿。图6A-6C示出递送装置的另一实施例，其中钉针(焊接、粘接、或成形出面外)携载在风琴状结构的圆周上的接合处，该风琴状结构被设置用于与斑块机械扩张接合。在图6A中所示的预加载递送姿态，风琴状结构60在递送导管61的表面上纵向拉伸，并且钉针62平放在导管鞘上。在将导管插入和撤出时使用钉针结构的这种姿态。一旦钉针结构在斑块部位就位，风琴状结构60的两端即向一起移动，使得钉针62被径向压出以刺穿斑块，如图6B中所示。风琴状结构60的压缩可通过连接于围绕导管的圆周对称布置的点A的机械滑轮、聚合物纤维或丝线来驱动。丝线在风琴状结构的一端被均匀地拉动，以压缩该结构的网格段并减小钉针连接接头之间的距离，从而迫使钉针向外朝向管腔壁伸出。在图6C中，在俯视图和正视图中示出风琴状结构被展开，而在侧视图中示出被预加载。图7A-7C示出在载体上安装钉针的三种变型。在图7A中，钉针70(角锥尖)安装在钮扣71上，钮扣71具有用于安置在载体上的下部柄71a。在图7B 中，钉针72(针)安装在钮扣73上，钮扣73具有用于由紧固件连接于载体的钮孔73a。在图7C中，钉针74(锐尖)安装在钮扣75上，钮扣75具有用于紧固于载体的孔75a。可使用钮扣上的钮孔或安装柄将钮扣缠绕在织物、编织式样或袋结构中。这些钉针安装钮扣可用于任何上述递送装置的实施例。图8示出钉针携载在围绕扩张球囊的可伸展网状结构80上的实施例，扩张球囊膨胀以在各方向外拉伸网并将钉针推入周围的斑块组织中。钉针可交织成网状结构。当球囊收缩时，网随扩张球囊的皱缩表面弹回。本实施例的另一变型是使用球囊限制网，当放置在扩张球囊上时，球囊限制网限制球囊的最大扩张直径以使其小于血管直径。该限制网使球囊扩张超出狭窄部位形成沙漏形的潜在性减至最小，而这在球囊长度长于狭窄部位长度时是常见的问题。如果球囊的跨度在两侧超出斑块，则球囊内的膨胀压力趋于首先填充阻力最小的区域，所以首先填充斑块的两侧。随着球囊压力增加，在两侧的健康血管壁上的压力变为等于或大于病变部分的压力。球囊限制网限制了沙漏效应，并提供了一种对管腔需要扩张的区域所施加压力的控制方法。该限制网还通过将斑块限制为限定的径向扩张而限制传送到斑块的压力大小。该限制网可成形为类似张开能力受限的“中国指套”，并可由镍钛合金、不锈钢丝、聚乙烯丝，或其它惰性材料制成。球囊限制网防止球囊鼓胀，并使球囊的压力在动脉壁上均匀，且防止球囊在任一位置用力过大，从而限制剥离和损害。另外，网本身可以与微穿孔同样的方式改变斑块表面的形貌，即在斑块表面产生众多小凹痕，使得斑块在扩张时可均匀地疏松。在上述所有实施例中，钉针可由金属、聚合物、硅或碳复合材料(带或不带惰性涂层)、超弹性材料、或碳纳米管制成。钉针可具有0. 05mm至I. Omm的优选高度(从根部到尖端)。钉针尖端可为针状，具有用于安装的针头。作为替代，尖端可成形为具有薄管状横截面(如在运送流体通过的针中)，或者具有一维尺度比另一维尺度大得多的沟或槽，其中槽的较大尺度小于2mm而较小尺度小得多，或者具有总体头部半径小于0. 4mm的尖点(如在针头中)，或者具有总体头部半径小于0. 05mm的极小尖点的集合(如在碳纳米管中)。作为替代，其可由碳纳米管形成，从而提供极小尖点的集合以形成锐利尖端。钉针还可涂敷用于沉积到斑块部位的斑块抑制药物，或为其提供运输。在上述优选实施例中，钉针可安装在球囊表面，或导管上，或可安装在机械驱动的表面上。钉针可具有多种形状，可由多种材料制成，可以不同方式展开，并可使用不同方法连接于递送装置。钉针排列成任何期望式样的阵列，以在斑块组织中产生沿虚线切割的锯齿结构，使得其在通过球囊血管成形术进行的扩张期间能够成为分裂面或扩张面。取决于需要治疗的动脉疾病和斑块的形成，钉针的构形可以不同的方式定向。钉针还可具有通孔或内部通道，用于通过钉针将药物洗脱至斑块表面。钉针还可以是球囊限制网的突出组件。图9A-9D示出在递送装置上布置钉针的多种式样，S卩，周向、部分周向、斑点、螺旋形/对角线、和纵向。这些构形是为了处理动脉粥样硬化斑块或易于制造或易于使用的不同功能目的而设计的。具有例如极严重钙化的特定特征的斑块可使用配置成跨越血流线的、更多周向或对角线式样的钉针来处理，因为这种斑块形态趋于形成钙的团或堆。或许不能穿透这种类型的斑块或这种类型斑块的一部分的钉针，很容易但或许能够围绕更严重疾病的区域切割，并使整个动脉内周扩张。钉针通常纵向排列，与大多数情况下的斑块断裂特征以及与大多数斑块形态一致，并可配置成直线。钉针的纵向直线可以很短，包括五个钉针或更少，也可很长，包括100个钉针或更多。钉针的纵向线可非常密集，在动脉管腔表面的圆周上分布多达20行，或者可具有少至单行的刺或钉针。钉针行也可为轻微的对角线或之字形方式。刺或钉针的构形是按照血管成形术后斑块剥离的最佳预期机制确定的。这些构形被设计成产生适合于预期的斑块成分和预计施加于斑块的压力的分裂面或扩张线。期望的分裂面的方向和深度可随球囊血管成形术的参数显著变化。钉针还可构造成使其可提供药物递送。还可包括例如用于将少量药剂压力注入斑块壁中或其它功能的双壁球囊的协作结构。 图10A-10C示出递送装置的钉针载体的另一实施例。在图IOA中，钉针携载在开缝金属板的带条上，金属板的两端通过焊接成管而连接在一起，或者从管上切出条且一端保持完整。钉针可具有各种轮廓，例如钉针根部或头部的长度等于带条的宽度，或者钉针根部是带宽度的一部分并在带条的中间居中，或者钉针根部是带宽度的一部分并在整个带宽度上置于不同位置，或者可在带宽度的任何给定区段具有多个钉针。图IOB是板的正视图。图IOC示出热处理以提供形状记忆后的板，其中带被径向向外朝向动脉壁弹簧加载以在斑块中产生穿孔。形状记忆可单独用于钉针的机械接合，或者可与扩张球囊结合以允许更大地控制所施加的力。图11A-11C示出上述实施例的一种变型，其中载体板的带包含一系列孔。孔作为弹簧、线缆或丝线元件的连接点，这些元件配置成当被拉动时可提供附加的支持并且向外对管腔壁施力。图IlB是板的正视图。图IlC示出热处理以提供形状记忆后的板，形状记忆用于对带径向向外弹簧加载。形状记忆可与扩张球囊结合以允许更大地控制所施加的力。图12A-12C示出上述实施例的另一变型，其中管的纵向两端保持完整，仅使中间区域带有开缝带。载体板的中间段具有朝向动脉壁向外偏压的开缝带。一端包含作为弹簧或丝线元件的连接点的一系列孔，这些元件当被拉动时可提供附加的支持并且向外对管腔壁施力。图12B是板的正视图。图12C示出热处理以提供形状记忆后的板，形状记忆用于对带的中间段径向向外弹簧加载。现在将说明斑块部位的血管成形术前穿孔和锯齿化的一般步骤。递送导管被构造用于血管内环境下的斑块穿孔的目的。导丝沿着从经皮进入部位或手术切口至计划治疗病灶的动脉穿过。导管经过导丝，且导管鞘的一端保持气密性和液密性以便操作者进行外部操作控制。钉针递送装置经过导丝沿着中空的管状鞘筒前移，并且钉针递送导管在病灶处插入就为。用于典型的穿孔-锯齿化导管的递送装置预计直径大到8Fr，且更可能为5Fr以下。导丝管腔的直径可为0.014英寸至0.035英寸。递送导管的长度可短至30cm，但更有可能为75至80cm的短长度和120至135cm的长长度。导管具有用于膨胀或驱动位于导管递送端上的扩张球囊或其它驱动装置的另一管状通道。当扩张球囊、机械扩张装置或其它装置被驱动时，递送装置上的钉针被压向斑块。钉针被推入斑块中，并以规定的式样在斑块表面产生形成预期的锯齿结构的多个穿孔。扩张球囊或装置稍有顺应性并可进一步膨胀以压缩斑块和进一步扩大。然而，装置通常不用于将斑块扩大至较大直径，以使其管腔恢复正常和完全预期的尺寸。当对斑块已获得期望的穿孔时，停止扩张球囊或装置的驱动，使钉针与斑块脱离，且一旦脱开则经导管鞘撤回。在斑块的准备步骤之后，可在标准球囊血管成形术中压缩斑块并将动脉管腔安全且准确地扩张和拉伸至预期直径，而不产生众多实质性的剥离和浮起的瓣。穿孔和锯齿化使斑块能够更均匀平滑地扩张，且避免形成可导致剥离、动脉损伤和残余狭窄的随机裂纹。在已通过穿孔和锯齿化对斑块进行预处理之后，还可使用比标准球囊血管成形术中使用的压力更低的压力(通常2个大气压以下)使斑块扩张。更低的球囊内压力引起对动脉壁更小的损伤。这种“低压”或“微创”血管成形术不太可能引起经常伴随球囊血管成形术的新生内膜增生或平滑肌细胞增殖的生物反应。露出或破坏动脉中层的可能性较小。此外，在球囊血管成形术中斑块很可能较少断裂或剥离地扩张。这减少了对用于治疗球囊血管成形 术后的剥离或残余狭窄的支架置入的需要。如果广泛的剥离和不光滑的管腔壁面需要放置支架，则通过血管成形术前穿孔和锯齿化获得的改善的管腔扩张将会使支架更加充分地张开。虽然已有在血管成形术中在球囊上设置刃口或锋利边缘或刻划丝用以随球囊扩张一同切割或刻划斑块的现有方案，但是这些现有方法被认为存在本发明的血管成形术前治疗所要消除或避免的问题或缺点。在血管成形术中切割或刻划斑块是在可导致血管高度损伤的高压下进行的。在血管成形术球囊扩张以使斑块扩张的同时，切割刃、切割缘或刻划丝被迫使进入血管壁中。在此过程中，切割刃、切割缘或刻划丝可以倾斜角度被迫使进入血管壁中并可刨起斑块，潜在地增加了剥离的趋势。相比之下，本发明的血管成形术前治疗采用在低压下扩展进入斑块中的钉针元件，从而在径向向外的方向上形成精确的微穿孔，微穿孔在斑块中形成精确的分裂线或面。钉针突出有在小表面区域推入斑块中的尖点，因而刨起斑块的可能性非常小。对于所述钉针装置的实施例，微穿孔的深度可在0.01mm至0.5mm的范围内。穿孔之间的距离的范围可从.Olmm至2mm，且通常可等于或大于钉针的深度。微穿孔的间距与深度的比优选为大约I : I或更大。钉针还可形成有锯齿状边缘，或者尖的一侧长于相反侧的注射器状尖点。另一种钉针头部的变型可具有处于不同高度的多个尖端。这些变型可提供钉针尖端更有效地穿透坚硬斑块的能力。斑块部位的血管成形术前治疗也可替代地与药物洗脱球囊(DEB)血管成形术或药物涂层球囊(DCB)血管成形术结合。在DEB或DCB血管成形术中，在血管成形术治疗部位，在血管成形术球囊扩张期间，药物被传递到斑块和/或血管壁。由于球囊血管成形术的各种应用。存在多种可使用的药物，例如斑块减少药物、抑制组织生长的药物、干细胞递送及其它药物。预期效果是在球囊血管成形术时使药物被斑块和/或病变动脉壁吸收或附着于其上。球囊的涂敷方法可有所不同，并可包括简单地将球囊放置在药物内一段时间或使用使药物暂时与球囊结合的药剂。与所使用的涂层无关，DEB中使用的球囊血管成形术机制并未从原先的球囊血管成形术发生显著改变。球囊呈圆筒形，被放置在斑块聚积的部位并被加压。当压力在球囊内蓄积时，球囊对斑块施力并用药物包埋或涂敷斑块。如果使用不具有斑块准备步骤的标准DEB血管成形术，则初始表面接触量由管腔的形态限定。使用微穿孔对斑块的DEB血管成形术前准备将提供较不坚硬和受限的表面。通过血管成形术前锯齿化获得了动脉粥样硬化表面保持更加开放的结构，扩张时可接触DEB表面的能力。结果是斑块疏松，开放众多微裂隙面，使斑块表面产生更加均匀的腔内表面粗糙度，同时使与血管成形术相关的产生不可预知的腔内表面粗糙度的典型撕裂降至最低。在斑块表面形成微穿孔提供了更多的利用DEB血管成形术中引入的药物进行治疗的斑块表面。此外，因为穿孔处于斑块表面中，所以药物将被专门放置在会对斑块起一定作用的位置。通过添加微穿孔，药物接触面积增加，从而允许更好的药物附着和吸收。下表总结了传统血管成形术、DEB血管成形术，和具有钉针准备的DEB血管成形术的影响和成本因素的比较
比较因素传统血管成形DEB血管成形钉针准备的血管成
术术形术
损伤/斑块破裂^
对动脉的压力严重严重最小
剌激再狭窄生长中度预计最小最小
较高-较高-较低-
更多需要支架更多需要支架较少需要支架作为另一变型，钉针装置可具有药物涂层尖端，或内部含药储器，其中各钉针起类似注射器的作用。钉针外表面上的囊可在钉针递送球囊的扩张压力下被挤压，并通过钉针体内的毛细管或沿其表面注入斑块中。图13A-13C示出钉针装置的又一变型，其中钉针具有药物洗脱或承载作用并且在斑块穿孔后留在原位。在图13A中，当钉针穿透到斑块壁中时，装置表面的钉针被推入壁中(通过球囊的扩张压力)并在装置收回时留下，如图13B中所示。被留下的钉针头部(如豪猪的刺)可提供以下独特的功能(i)能够注射药物、干细胞、或设计用于促进动脉健康的其它药剂；(ii)在刺的头部表面或通过刺的基体注入药物；(iii)包含在刺的中心的小瓶内的药物；和/或(iv)由生物降解或生物可吸收材料制造。如果钉针由生物降解或生物可吸收材料制成，则随着时间推移，钉针被降解或吸收而仅留下穿孔孔洞，如图13C中所示。由于更大的穿透和接触表面积，留下的钉针将提供更多的药物进入病变区域中。一种变型包括根部被预偏置以横向扩展从而捕获周围的斑块组织并将其钉到管腔壁上的钉针。作为球囊血管成形术后的支架置入的替代方法，在血管成形术后剥离或瓣的一个或多个局部部位自身呈现的情况下，可将薄的环形钉装置仅放置在各个具体问题部位的位置处，使得在血管中作为斑块保持结构而放置的异物的量可减至最小，并且仅对血管成形术后表面施加低的侧向压力。在2007年12月12日提交的、标题为“用于将斑块钉在血管壁上的装置”的共同拥有的美国专利申请第11/955，331号中，说明了一种在血管中应用作为斑块保持结构的环形钉装置的新颖的方法和装置，该申请通过引用结合于此。所述通过给定量的动脉扩张进行的斑块的穿孔和锯齿化步骤可足以充分获得斑块的压缩，使得不需要球囊血管成形术或支架置入。可仅需一个或几个环形钉将压缩斑块固定于动脉壁，从而获得所需的医学治疗，同时施加于动脉壁的力最小并且放置在体内的异物最少。本发明因此被视为包括将穿孔和锯齿化的操作步骤与在斑块保持的具体位置应用局部钉的操作步骤相结合的替代性方法。许多相关的益处、有利变型和更多功能扩展可从本发明的上述原理开发或适应性地改变而来，如以下所述。在血管成形术前穿孔步骤中，钉针实际上可以是限制球囊扩张尺寸的球囊限制网的一部分，使得如果钉针被放置在具有较少病变的动脉段内，则因为钉针的扩张直径保持小于动脉的尺寸，所以钉针不会进入动脉壁中。血管成形术前穿孔步骤使得来自后续DEB血管成形术的药物能够被动脉更大量且更有效地吸收。可相对于斑块表面，以不仅优化斑块的疏松和扩张而且促进药物(包括干细胞)的吸收和活性的尺寸、式样和策略性定位，来布置微穿孔。在穿孔准备后实施的球囊血管成形术不太可能暴露动脉壁中层，且不太可能造成损伤。钉针可专门设计用于合适的大小、形状构形等，以对于不同类型的斑块成为最优。微穿孔可布置成在斑块中的最佳位置形成空间，以便来自DEB的药物具有生物活性。穿孔步骤还可应用于体内的其它管状结构，例如输尿管、胆管树、腔静脉、 肠、夕卜周静脉、巩膜静脉窦(schlemm’ s canal),等等。可以理解的是，鉴于上述发明原理可设计出多种改型和变型。目的在于所有这些改型和变型均被视为包括在以下权利要求所限定的本发明的精神和范围内。


一种用于在球囊血管成形术前对动脉粥样硬化斑块进行血管内处理的装置和方法，其利用小的尖锐钉针对斑块进行微穿孔，所述钉针充当用于在斑块中形成分裂线或面的锯齿结构。钉针还可用于将药物递送到斑块中。斑块准备处理使后续的血管成形术能够以大约4个大气压以下的低球囊压力进行，减少了剥离，且避免了对动脉壁的损伤。后续的血管成形术可采用药物洗脱球囊(DEB)或药物涂层球囊(DCB)进行。血管成形术前穿孔步骤使得在DEB或DCB血管成形术中更多药物能够被吸收，并使得不太可能需要支架。备选地，球囊血管成形术后发生的任何局部斑块剥离可通过仅在剥离部位应用薄的环形钉来处理，而不在整个斑块部位应用支架。