专利名称：类黄酮脂肪酸酯衍生物、其制备方法和医药用途的制作方法肥胖症是一种最常见的慢性内分泌代谢疾病，在当今世界人群中发病率呈逐年上升的趋势，已成为全球性的公共健康难题。肥胖症能引发许多健康问题，不仅会增大高脂血症、高血压、冠心病、II型糖尿病的发病率和死亡率,还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎症以及精神方面的疾病。各种实验结果显示适度的体重减轻(5-10% )可明显降低糖尿病、肿瘤和心血管系统的危险系数。肥胖的病因十分复杂，涉及到遗传、环境、心理、行为等多种因素的相互作用，肥胖症通常采用综合措施治疗，包括饮食疗法、运动疗法、行为疗法、外科疗法和药物疗法。药物疗法是前几种疗法效果不佳或复发率高时的有用选择。减肥药的种类很多，多数还处于临床或临床前研究阶段，按作用机制可分为三类①抑制食欲药物，通常作用于中枢神经或外周神经，通过影响食欲来减少摄食量；②抑制肠道消化吸收药物，主要作用于胃肠道，减少能量吸收；③增加能量消耗药物，作用于代谢过程，加快能量的消耗。肥胖的一个主要原因是脂肪的过度蓄积，具体表现为脂肪细胞数量的增多和体积的增大。越来越多的研究表明，脂肪组织不仅仅是脂肪的蓄积场所，而且还是一个关键的代谢调节和内分泌器官。过度的脂肪蓄积不仅会引发肥胖，而且是许多代谢性疾病的发病的一个关键因素。在脂肪增生过程中，过氧化物酶体增殖物激活受体Y (peroxisome proliferators activatedreceptor y , PPAR y )是一个重要的转录调节因子，在脂肪组织中扮演着重要角色。PPARy属于转录因子的核受体超家族成员之一，主要在脂肪组织中表达，是脂肪细胞基因表达和胰岛素细胞间信号转导的主要调节者，在调节脂肪细胞分化、葡萄糖摄取、脂肪酸代谢中起重要作用。PPAR Y被配体激活后，与所调节基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件 (PPRE)结合，在募集的各种辅助因子(cofactors)的作用下，调节特异的基因转录。而不同的配体可以诱导产生完全不同的激活或抑制效应。随着研究的不断深入，学术界提出了选择性PPAR调节剂(SPPARM)的概念。SPPARM在基因特异的水平诱导产生选择性的基因转录，一些基因被诱导产生与完全激动剂相似的效果，而另一些基因则产生各不相同的效应。 也就是说，与不同的配体结合后，受体会产生不同的构象改变，募集特异的辅助因子，从而产生特异的靶基因转录激活。在我们的前期研究中发现化合物3- (4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-1-苯并吡喃-7-油酸酯(Oleoyl Formononetin, 0F)具有很好的减肥、降血脂活性(CN101712671)。 后续动物实验中发现，其可显著降低肥胖大鼠体重、降低血脂水平，同时可增强胰岛素敏感性。3T3-L1细胞试验显示，其可明显抑制前脂肪细胞的增殖和分化，同时可升高PPAR y 2-mRNA的表达。因此，我们推测PPAR y是其作用靶点之一，且表现为选择性PPAR y 调节剂，抑制脂肪增生，同时也能增强胰岛素敏感性。经模拟对接计算，我们发现增加3-位 苯基与苯并批喃酮间的柔性，可获得更好的药理活性。因此，我们以Oleoyl Formononetin 为先导化合物设计、合成了一系列新的衍生物。
本发明公开了通式I或通式II或通式III的类黄酮脂肪酸酯衍生物。经体外实 验证明，该类衍生物可明显抑制前脂肪细胞的增殖和脂肪蓄积，并可以增强脂肪细胞对葡 萄糖的消耗。本发明的化合物结构式如下本发明涉及药物化学领域，具体涉及通式为(I)或(II)或(III)的类黄酮脂肪酸酯衍生物、它们的制备方法以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病药物的用途。