取代的(s)-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物及其制备方法与应用制作方法

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专利名称

取代的(s)-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物及其制备方法与应用制作方法
发明者

刘峰, 刘红霞, 孙钦生, 张存龙, 蒋宇扬, 谭春燕, 高春梅
公开日

2012年5月30日
申请日期

2010年11月23日
优先权日

2010年11月23日
申请人

清华大学深圳研究生院
文档编号

A61K31/496GK102477009SQ20101056084
关键字

吡咯烷苯甲酰基取代
权利要求

1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或溶剂合物；2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述R1多取代是指2，4-双取代、2，5-双取代、2，6-双取代、3，4-双取代、3，5-双取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代；所述R2多取代是指2，4-双取代、2，5-双取代、2，6-双取代、3，4-双取代、3，5-双取代；或者2，4，6-三取代、3，4，5-三取代；或者2，3，5，6-四取代3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于式I中，R1为氢、2-氟、2-氯，2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基，3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基，4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基，2，5_ 二氟、3，5_ 二氟、2，6-二氯、2，4-二氯、3，4-二氯、3，5-二-三氟甲基、3，4，5-三氟、3，4，5-三氯，2-氯-6-氟、 3，5-二甲氧基、2，4，6-三甲氧基、3，4，5-三甲氧基、2，4，6-三甲基或2，3，5，6-四甲基；&为氢、2-氟、2-氯，2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基，3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基，4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基，2，5-二氟、3，5-二氟、2，6-二氯、2，4-二氯、3，4-二氯、3，5-二-三氟甲基、3， 4，5-三氟、3，4，5-三氯，2-氯-6-氟、3，5-二甲氧基、2，4，6-三甲氧基、3，4，5-三甲氧基、 2，4，6-三甲基或2，3，5，6-四甲基4.制备权利要求1-3中任一所述化合物的方法，包括下述步骤1)使取代或未取代的苯甲基磺酰氯或苯甲基磺酰溴，与(幻-3-Boc-氨基吡咯烷在碱性条件下反应，得到式II所示的化合物；5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述碱性条件由下述任意一种碱提供三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾和氢氧化钠；所述反应的反应介质为体积比为1 1的乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂、二氧六环、乙酸乙酯或水；所述反应的反应温度为室温；步骤O)中所述脱掉叔丁氧羰基的脱保护试剂为1. 5-3M的盐酸水溶液、三氟乙酸或盐酸的二氧六环溶液；步骤⑷中所述碱性条件由下述任意一种碱提供三乙胺、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钾和氢氧化钠；所述反应在碘化钾的催化作用下进行；所述反应的反应介质为四氢呋喃、乙醇、甲醇或二氧六环；所述反应中式III所示化合物与式 IV所示化合物的投料摩尔比是1.05-2. 5 1 ；所述反应在回流条件下进行6.权利要求1-3中任一所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备真核生物肿瘤细胞抑制剂中的应用7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞为白血病癌细胞、乳腺癌细胞或肝癌细胞8.权利要求1-3中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于所述肿瘤为癌；所述癌为白血病、乳腺癌或肝癌10.一种预防和/或治疗肿瘤的药物，其活性成分为权利要求1-3中任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物
技术领域

本发明涉及一种取代的(S)-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物及其制备方法与应用
背景技术

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法律状态

专利名称：取代的(s)-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物及其制备方法与应用的制作方法蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases, PTK)是细胞信号转导过程中极为重要的物质，具有多种细胞功能。蛋白酪氨酸激酶的过度表达激活其下游信号通路，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。针对酪氨酸激酶 ABL为靶点的分子设计已经促使了 Imatinib等药物的成功上市，但临床耐药性一直存在。研究表明，PII/AKT/mTOR信号通路的补偿作用是导致Imatinib耐药的机制之一；临床前研究发现将酪氨酸激酶抑制剂和PI3K抑制剂联合使用能达到非常良好的治疗效果，因此针对酪氨酸激酶ABL和PII设计多靶点抑制剂有可能克服Imatinib的耐药性，在临床上获得良好的抗肿瘤活性。由于酪氨酸激酶和PII蛋白家族分别属于不同的蛋白家族，在进化早期就表现出来结构差异性，因此这两个家族蛋白缺少显著的序列相似性。这就导致了在已知的酪氨酸激酶抑制剂和PUK抑制剂中很难找到双重抑制剂。但是它们在结构和功能上也有一些相似性，比如配位Mg2+-ATP的Dre结构序列相似；激酶结构区域都有一个相似的二突起结构；它们都用类似的残基去催化反应等。Apsel, B等人通过高通量筛选发现PP121和PP487对PII家族蛋白和酪氨酸激酶家族蛋白如ABL、SRC、和表皮生长因子受体表现出优异的抑制活性。进一步的实验证明这两个化合物对200个蛋白激酶表现出与Dasatinib和Sunitinib相似的抑制活性，而且对丝氨酸-苏氨酸激酶家族也表现出较高的选择性，因此这两个化合物能够同时抑制蛋白酪氨酸家族和PII蛋白家族，为解决由于PII/AKT信号通路的代偿作用而造成Imatinib 耐药性问题提供了新的思路。
本发明的目的是提供一类取代的(S)-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物及其制备方法。本发明所提供的取代的(S)-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物，其结构通式如式 I所示本发明公开了一类取代的(S)-苯甲磺酰基吡咯烷-3-氨基衍生物及其制备方法与应用。该化合物的结构式如式I所示。制备方法如下使不同取代的苄基磺酰氯和(S)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷反应，其产物再经脱保护生成重要的中间体；另一中间体用不同取代的苄基哌嗪经2-氯乙酰化反应即可制得。两个中间体在四氢呋喃中回流反应过夜，再经薄层析即得到结构如式I。本发明所提供的化合物具有很好的抑制肿瘤活性效果，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。

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