氢可酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物及其前药、制备方法和用途制作方法

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专利名称

氢可酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物及其前药、制备方法和用途制作方法
发明者

A.K.马丁, B.贝拉, C.米克尔, J.坎斯基, S.冈瑟, T.米克尔, 迟国臣
公开日

2012年5月30日
申请日期

2010年7月1日
优先权日

2009年7月2日
申请人

凯姆制药公司
文档编号

A61K31/44GK102480959SQ201080039111
关键字

苯甲酸缀合衍生
权利要求

1.一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物包含氢可酮和至少一种苯甲酸或其衍生物2.权利要求1的组合物，其中至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物具有下式I3.权利要求1的组合物，其中至少一种苯甲酸或苯甲酸衍生物为氨基苯甲酸类、羟基苯甲酸类、氨基羟基苯甲酸类、其衍生物或其组合4.权利要求3的组合物，其中所述氨基苯甲酸类选自邻氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4，5-二甲基邻氨基苯甲酸、N-甲基邻氨基苯甲酸、N-乙酰基邻氨基苯甲酸、灭酸(例如邻甲氯灭酸、甲芬那酸或氟芬那酸)、2，4_ 二氨基苯甲酸Q，4-DABA)、2-乙酰基氨基_4_氨基苯甲酸、4-乙酰基氨基-2-氨基苯甲酸、2，4_ 二乙酰基氨基苯甲酸、其衍生物或其组合5.权利要求3的组合物，其中所述羟基苯甲酸类选自水杨酸、乙酰基水杨酸(阿司匹林)、3_羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、6-甲基水杨酸、邻、间或对-甲酚酸、漆树酸、4，5_ 二甲基水杨酸、邻、间或对-百里酸、二氟尼柳、邻、间或对-茴香酸、2，3- 二羟基苯甲酸0， 3-DHB)、α、β或Y-间羟苯甲酸、原儿茶酸、龙胆酸、胡椒基酸、3-甲氧基水杨酸、4-甲氧基水杨酸、5-甲氧基水杨酸、6-甲氧基水杨酸、3-羟基-2-甲氧基苯甲酸、4-羟基-2-甲氧基苯甲酸、5-羟基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、异香草酸、5-羟基-3-甲氧基苯甲酸、2， 3-二甲氧基苯甲酸、2，4_ 二甲氧基苯甲酸、2，5-二甲氧基苯甲酸、2，6_ 二甲氧基苯甲酸、藜芦酸(3，4_二甲氧基苯甲酸)、3，5_二甲氧基苯甲酸、没食子酸、2，3，4_三羟基苯甲酸、2，3，6-三羟基苯甲酸、2，4，5-三羟基苯甲酸、3-0-甲基没食子酸(3-0MGA)、4-0-甲基没食子酸 (4-0MGA)、3，4-0-二甲基没食子酸、丁香酸、3，4，5_三甲氧基苯甲酸、其衍生物或其组合6.权利要求3的组合物，其中所述氨基羟基苯甲酸类选自4-氨基水杨酸、3-羟基邻氨基苯甲酸、3-甲氧基邻氨基苯甲酸、其衍生物或其组合7.权利要求1或2的组合物，其中至少一种缀合物用于治疗麻醉药或阿片样物质滥用；预防麻醉药或阿片样物质戒断症状；治疗中度至重度疼痛；减少或预防口服、鼻内或静脉内药物滥用；或提供对口服、鼻内或胃肠外药物滥用的抵抗8.权利要求1或2的组合物，其中至少一种缀合物当与经历相同时间的未缀合的氢可酮进行比较时，显示出随时间的改善的AUC和改善的释放速率；当与未缀合的氢可酮进行比较时，显示出口服Hi分布的较小变异性；或当与未缀合的氢可酮进行比较时，具有减少的副作用9.权利要求1或2的组合物，其中至少一种缀合物以选自以下的剂型来提供片剂、胶囊剂、小胶囊剂、栓剂、含片剂、锭剂、口服粉末剂、溶液剂、口腔膜剂、细条剂、浆状物和混悬剂10.权利要求1或2的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC11.权利要求1或2的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和Cmax12.权利要求1或2的组合物，其中至少一种缀合物按以下量来提供，所述量当与等摩尔量的未缀合的氢可酮进行比较时足以提供治疗上生物等效的AUC和较低的Cmax13.对患有通过使阿片样物质与患者中的阿片受体结合来介导的疾病、障碍或病症的患者进行治疗的方法，所述方法包括向所述患者口服给药药学有效量的权利要求1或2的组合物14.权利要求13的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合15.权利要求13的方法，其中至少一种缀合物与患者中的阿片受体可逆地结合且没有 CNS抑制作用16.一种前药，所述前药包含至少一种缀合物，所述缀合物包含氢可酮和至少一种杂芳基羧酸、其衍生物或其组合17.权利要求16的前药，其中所述杂芳基羧酸选自式II、式III或式IV，其中式II、式 III和式IV为
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法律状态

专利名称：氢可酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物及其前药、制备方法和用途的制作方法氢可酮的苯甲酸缀合物、苯甲酸衍生物缀合物和杂芳基羧酸缀合物及其前药、制备方法和用途相关申请本申请要求2009年7月2日提交的美国临时申请61/222，718的优先权，将其整体引入作为参考。由联邦政府资助的研究或开发不适用。阿片样物质是高效的镇痛药且常被开具处方以治疗急性和慢性疼痛。它们也常用作镇咳药。然而，阿片样物质也产生欣快感且具有高度成瘾性。因此，它们常被滥用，这带来了社会问题和与健康相关的问题。由于滥用的固有潜在性，因此期望的是，在实践中将含有阿片受体激动剂的任何药物组合物制备成是对抗滥用或阻止滥用的。非法使用者常试图通过注射这些剂型或以其它非正常方法来使用这些剂型而绕开这些剂型的延长释放性质以实现阿片受体激动剂的立即释放。尽管吗啡样药物特别是可待因、氢可酮(hydrocodone)和羟考酮具有成瘾性和滥用潜在性，但最近几十年，它们常被开具处方以治疗严重的急性和慢性疼痛。这在一定程度上是因为不存在以下可选药物，其可缓解对其它不是特别强效的镇痛药诸如非留体抗炎药 (NSAIDS)具有耐受性的严重疼痛。因此，需要降低滥用潜在性。不幸的是，迄今所采取的措施尚未解决该问题。氢可酮是阿片样镇痛药和镇咳药且呈微细白色晶体或结晶粉末形式。氢可酮是由可待因制备的半合成麻醉性镇痛药，其具有性质上与可待因类似的多种作用。其主要用于缓解中度至中重度疼痛。另外，其在止咳糖浆和止咳片剂中以低于镇痛的剂量0.5-5mg) 用作镇咳药。服用阿片样镇痛药诸如氢可酮以缓解疼痛的患者可出现非有意成瘾。随着阿片样物质耐受性的发展，需要较多的药物来缓解疼痛和产生最初由处方剂量所达到的健康意义。这导致剂量提高，所述剂量提高若未加控制，则可快速引起成瘾。在一些情况下，患者在短短三十天内已变得非常成瘾。
本申请利用阿片样物质氢可酮与某些芳基羧酸的共价连接(covalent conjugation)来降低氢可酮引起超剂量或滥用的潜在性，这是因为活性氢可酮的释放需要在体内对缀合物(conjugate)进行酶促分解或代谢分解。本申请还提供以缀合物的形式递送氢可酮的方法，所述缀合物在口服给药后释放氢可酮同时对抗通过迂回途径诸如静脉内注射(“毒品注射(shooting)")和鼻内给药(“嗅吸(snorting)")而实施的滥用。本申请在至少一个方面提供经缀合的氢可酮的缓慢/持续/受控释放组合物，其允许氢可酮和/或其活性代谢物即氢吗啡酮在例如口服给药后的安全治疗窗内缓慢/持续 /受控递送到人类或动物的血液系统中。本申请至少一些组合物/制剂可降低成瘾/滥用潜在性和/或与氢可酮和类似化合物相关的其它常见副作用。在一个方面，本申请提供一种组合物，所述组合物包含至少一种缀合物、其盐或其组合，所述缀合物为至少一种苯甲酸或其衍生物与氢可酮的缀合物，所述苯甲酸或其衍生物具有下式I:本申请提供组合物，所述组合物包含与氢可酮(4，5-α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6-酮)化学缀合的芳基羧酸，从而形成氢可酮的新颖前药/组合物，所述芳基羧酸包括苯甲酸和杂芳基羧酸，所述组合物具有降低的氢可酮滥用潜在性。本申请还提供治疗患者的方法、药物试剂盒和合成本申请缀合物的方法。

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