专利名称：氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途的制作方法氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的用途本发明涉及一些氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物的药物用途。共济失调是中枢神经系统疾病，其中患者不能协调肌肉以执行随意运动；就综述而言参见 T Klockgether, 2007 (T Klockgether, Parkinsonism and Related Disorders， 13，S391-S394，2007)。共济失调的典型症状是步态功能障碍、不平衡、肢体协调受损和语言改变。在大部分共济失调障碍中，共济失调归因于小脑皮质及其传入或传出纤维联接变性； 典型的受侵害的脑区域是小脑、后柱、锥体束和基底神经节。共济失调可导致运动神经元功能减低。共济失调典型地分类为遗传性和非遗传性共济失调。遗传性共济失调进一步分类为常染色体隐性和常染色体显性共济失调。常染色体隐性共济失调是例如弗里德赖希共济失调(FRDA)、共济失调-毛细血管扩张症(AT)、具有眼球运动运用不能1型的常染色体隐性共济失调、具有眼球运动运用不能2型的常染色体隐性共济失调、具有轴索神经病的脊髓小脑性共济失调、无β脂蛋白血症、具有单一性维生E缺乏的共济失调、雷夫叙姆病和脑腱黄瘤病。常染色体显性共济失调是例如脊髓小脑共济失调(SCA)，其可以进一步分类为与翻译的CAG重复扩展相关的共济失调(SCA1、2、3、 6、7和17)、与非编码区中未翻译的重复扩展相关的共济失调(SCA8、10和12)、与点突变相关的共济失调(SCA5、13、14和27)。SCA3也称作马-约病。非遗传性共济失调可以进一步分类为变性性和获得性共济失调。变性性共济失调是例如多系统萎缩共济失调和散发成年发作性共济失调。获得性共济失调可以例如与酒精 /毒素导致的小脑变性或副肿瘤性(paraneoplastic)小脑变性相关。因为共济失调可以因广泛潜在原因导致——遗传性(例如在大部分患者中FRDA 是由frataxin基因的纯合内含子GAA重复扩展所导致，其导致frataxin的较低表达水平， 最终导致线粒体铁蓄积)或环境性(例如与毒素导致的小脑变性相关的共济失调)_许多可能的疗法在本领域中有讨论。涉及共济失调的可能疗法的综述在来自T Klockgether, 2007中的综述中给出。就FRDA而言，例如，基于短链辅酶QlO类似物艾地苯醌(idebenone) 的疗法或基于穿透剂口服铁螯合剂的去铁酮(deferiprone)的疗法在临床试验中显示了效果(T Klockgether，2007 ；W02007095728)。另外，基于包含配合的 Ca2+、ZN2+ 或 Mg2+ 离子的卟啉化合物的疗法在临床前模型中显示了有益效果(W02007085036)。近来，TA Zesiewicz公布了在治疗吸烟成瘾药物伐尼克兰(varenicline) (7,8, 9，10-四氢乂，川-亚甲基乂！！-吡嗪并-^力-!!) (3)-苯并氮杂革)临床试验中观察到一些患者共济失调改善的信息。具有FRDA的2位患者(TA Zesiewicz等人，J Clinical Neuromuscular Disease,10(4),191-193,2009)和具有 SCA3/SCA14 的 2 位患者(TA Zesiewicz 等人，Clinical Neuropharmacology, 31 (6), 363-365，2008)显示了改善，这些患者全部接受P. ο. 0. 5mg/kg/天剂量的伐尼克兰。尽管伐尼克兰可以作为α-4/β-2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂起作用 (α 4 β 2-nAChR ；卵母细胞中的Ki :0. 4nM)，且作为对α 7_nAChR的全激动剂起作用(卵母细胞中的Ki :125nM)，但是其功能行为随剂量而改变。在低剂量下，伐尼克兰使受体脱敏 ’仅在高剂量下导致(部分)受体活化。在人中0. 5mg/kg时，认为伐尼克兰使两种受体脱敏，即为功能性拮抗剂(H Rollema 等人，Biochemical Pharmacology，78，813-824，2009)。在伐尼克兰的临床应用中，已报道了不良反应，例如恶心、睡眠紊乱、便秘、梦境生动、肠胃气胀和呕吐。此外，可能归因于所述的不良反应，使用伐尼克兰治疗吸烟成瘾限于最长M周；而对共济失调而言，可以适用终生治疗。尽管在上述临床试验/临床前模型中观察到了一些有益效果，但是没有对患者而言具有可接受副作用的共济失调疗法。因此，需要提供治疗共济失调的药物。已经发现选自以下的化合物的游离碱形式或药学可接受酸加成盐形式可用于治疗、预防或延迟共济失调(A)式⑴的化合物本发明涉及氮杂双环烷基衍生物或吡咯烷-2-酮衍生物在治疗、预防或延缓共济失调进展中的应用。