作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷衍生物制作方法

A·林博格, C·雷默, H·拉特尼, H·柯纳斯特, M·内特科文

2012年1月4日

2010年2月16日

2009年2月18日

弗·哈夫曼-拉罗切有限公司

A61K31/4545GK102307853SQ201080006985

吡咯烷 nk 拮抗剂 受体 衍生 作为

1.通式I的化合物2.权利要求1中的式I所包括的式I-A的化合物3.权利要求1中的式I所包括的式I-B的化合物其中A 是-殿，-、-5-、-5(0)-或-5(0)2-;R’是氢或低级烷基； Ar是芳基或者是含有一个或两个N-原子的五或六元杂芳基； het是含有一个或两个N-原子的五或六元杂芳基，该基团是未被取代的或者可以被一个或两个R1 ’取代； 其中R1 ’是低级烷基或氰基；R2 是被卤素取代的低级烷基、卤素、氰基或硝基； R3 是卤素； R4 是氢或低级烷基；ο 是1或2 ；在ο是2的情况下，R2可以相同或不同； P 是1或2 ；在P是2的情况下，R3可以相同或不同； 或其有药学活性的盐、外消旋混合物、对映体、旋光异构体或互变异构形式4.根据权利要求2所述的式I-A的化合物，其中一X1X2是N-S—5.根据权利要求4所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是烧基；6.根据权利要求2所述的式I-A的化合物，其中7.根据权利要求6所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是(3SR，4RS)-1-(4- {-3- (3，4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶 _2_ 基氨基)-甲基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-乙酮(3SR，4RS) - {1- {4- [3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-ι-羰基]-哌啶-ι-基}-乙酮或(3SR，4RS) 1-(4- {3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-乙酮8.根据权利要求2所述的式I-A的化合物，其中9.根据权利要求8所述的式I-A的化合物，其中所述化合物是(3SR，4RS) - (3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-(1-甲基-环丙基)-甲酮(3SR，4RS) - {3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶_2_基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) {3-(4-氯-苯基)-4_[(5_氯-吡啶_2_基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) {3-(4-氟-苯基)-4-[(5_三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮(3SR，4RS) [4- (3- (4-氟-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}_吡咯烷-1-羰基)_哌啶-1-基]-(1-甲基-环丙基)_甲酮6- ({(3S，4S) -4- (4-氯-苯基)-1- [1- (1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲基-氨基)_烟腈[4- ((3S，4S) -3- (4-氯-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-氨基]-甲基}_吡咯烷-1-羰基)_哌啶-1-基]-(1-甲基-环丙基)_甲酮((3S，4S)-3-(4-氯-苯基)-4-{[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-[1- (1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮{(3S，4S) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮((3S，4S) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-[1- (1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-甲酮[4-((3S，4S)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-{[甲基_(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-ι-羰基)-哌啶-ι-基]-(ι-甲基-环丙基)-甲酮6-({(35，4幻-4-(3，4-二氯-苯基)-1-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲基-氨基)-烟腈或{4- [ (3S，4S) -3- {[ (5-氯-吡啶-2-基)-甲基-氨基]-甲基} -4- (3，4- 二氯-苯基)_吡咯烷-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-环丙基)_甲酮10.根据权利要求3所述的式I-B的化合物，其中het-R1’是含有一个或两个N-原子的六元杂芳基11.根据权利要求10所述的式I-B的化合物，其中所述化合物是(3SR，4RS) -5- {3- (3,4- 二氯-苯基)-4- [ (5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-羰基}_吡啶-2-甲腈(3SR，4RS) - {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(6_甲基-哒嗪-4-基)-甲酮(3SR，4RS) - {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}_哒嗪-4-基-甲酮(3SR，4RS) - {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-吡啶_2_基氨基)_甲基]-吡咯烷-1-基}-(3，6_ 二甲基-哒嗪-4-基)-甲酮(3SR，4RS) - {5- [3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-羰基]-吡啶-2-甲腈(3SR，4RS) - [3- [ (5-氯-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-4- (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-1-基]-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮(3SR，4RS) {3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶_2_基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(6_甲基-哒嗪-4-基)-甲酮{(3S，4S) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-(6_甲基-哒嗪-4-基)-甲酮或((3S，4S) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- {[甲基-(5-三氟甲基-嘧啶_2_基)-氨基]-甲基}_吡咯烷-1-基)-(6-甲基-哒嗪-4-基)-甲酮12.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，该方法包括 a)偶联式VIII或VIII-I的化合物，得到式I-Al或I-Bl的化合物，13.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其是用权利要求12中所述的方法或者通过其等价方法制备的14.药剂，其含有一种或多种权利要求1-11中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂15.根据权利要求14所述的药剂，其用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)16.权利要求1-11中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、双相性精神障碍、焦虑和注意缺陷多动症 (ADHD)17.上文所述的发明