毒蕈碱受体拮抗剂和β-2肾上腺素受体激动剂的组合制作方法

B.诺加, D.巴克, G.克拉特, M.布鲁斯, M.托马斯, P.维尔

2012年10月10日

2010年11月29日

2009年12月1日

葛兰素集团有限公司

A61K31/439GK102724974SQ201080062901

毒蕈碱 拮抗剂 肾上腺素 受体

1.药物组合产品，所述产品包含 a)下式所示化合物2.权利要求I的产品，其中对于化合物(I)，药物可接受的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、氢氧根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、こ酸根、三氟こ酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根3.权利要求I或2的产品，其中化合物⑴是4-[羟基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮_杂ニ环[2.2.2]辛烷溴化物4.权利要求1-3任一项的产品，其中化合物(II)是4-{(Iめ-2-[￠-{2-[(2，6-ニ氯苄基)氧基]こ氧基}己基)氛基]_1_轻基こ基}_2_(轻基甲基)苯酌· α -苯基肉桂酸盐5.权利要求1-3任一项的产品，其中化合物(II)是4-{(Iめ-2-[￠-{2-[(2，6-ニ氯苄基)氧基]こ氧基}己基)氛基]-1_轻基こ基}-2_(轻基甲基)苯酌·ニ苯基こ酸盐6.权利要求1-5任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)以适于独立给药的形式提供7.权利要求1-5任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)以适于依次给药的形式提供8.权利要求1-5任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)以适于同时给药的形式提供9.权利要求8的产品，其中化合物(I)和化合物(II)是彼此混合的10.权利要求1-9任一项的产品，其中化合物(I)和化合物(II)中的至少ー种是用可药用载体或赋形剂配制的11.权利要求1-9任一项的产品，所述产品呈适于通过经ロ吸入或经鼻吸入来给药的形式12.权利要求11的产品，其中所述形式适于通过经由选自下列的药物配送器吸入来给药贮器干粉吸入器、单位剂量干粉吸入器、预先计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压计量剂量吸入器13.权利要求12的产品，其中化合物(I)和化合物(II)中的每ー种都是以干粉组合物的形式提供14.权利要求13的产品，其中化合物(I)和化合物(II)作为独立的组合物提供15.权利要求13的产品，其中化合物(I)和化合物(II)作为混合的组合物提供16.权利要求14或15的产品，其中所述化合物(I)或化合物(II)的组合物中的至少ー种含有载体17.权利要求14或15的产品，其中化合物(I)和化合物(II)的组合物都含有载体18.权利要求16或17的产品，其中所述载体是乳糖19.权利要求13-18任一项的产品，其中所述组合物中的至少ー种含有第三辅助剂20.权利要求13-18任一项的产品，其中两种组合物都含有第三辅助剂21.权利要求19的产品，其中所述第三辅助剂是硬脂酸镁22.权利要求20的产品，其中两种组合物中的第三辅助剂是硬脂酸镁23.权利要求22的产品，其中硬脂酸镁在化合物(I)的组合物中的量为约0.6%w/w，和/或在化合物(II)的组合物中的量为约1.0%w/w24.权利要求13-23任一项的产品，其中所述独立或混合的组合物是在单位剂型中25.权利要求24的产品，其中所述单位剂型是在胶囊、药筒或泡眼包装中26.权利要求13-25任一项的产品，其中所述组合物是经由干粉吸入器给药27.权利要求26的产品，其中所述吸入器容许活性组分的独立包含28.权利要求1-27任一项的产品，其中化合物(I)以约1-1000mcg/剂的量提供29.权利要求1-27任一项的产品，其中化合物(I)以125mcg/剂的量提供30.权利要求1-27任一项的产品，其中化合物(I)以62.5mcg/剂的量提供31.权利要求1-30任一项的产品，其中化合物(II)以1-100mcg/剂的量提供32.权利要求1-30任一项的产品，其中化合物(II)以25mcg/剂的量提供33.包含权利要求1-32任一项的产品的干粉吸入器34.权利要求11的产品，其中化合物(I)和化合物(II)中的每ー种都呈用于吸入的喷雾组合物的形式35.权利要求34的产品，其中化合物(I)和化合物(II)作为独立或混合的组合物提供36.权利要求34或权利要求35的产品，其中所述喷雾组合物是水溶液或悬浮液37.权利要求34或35的产品，其中所述喷雾组合物是气雾剂组合物38.权利要求37的产品，所述产品包含作为推进剂的碳氟化合物或含氢碳氯氟化合物39.权利要求38的产品，其中所述推进剂是氢氟烃40.权利要求39的产品，其中所述推进剂是1，I,1，2-四氟こ烷、1，I, 1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物41.权利要求34-40任一项的产品，其中所述产品还包含助溶剤42.权利要求34-41任一项的产品，其中所述产品还包含表面活性剤43.权利要求1-42任一项的产品，其中所述产品还包含选自下列的吸入的皮质类固醇药物丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德和6 α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β-羟基-16 α-甲基-3-氧代-雄-1，4-ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)44.权利要求43的产品，其中所述吸入的皮质类固醇药物是6α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羟基-16 α -甲基-3-氧代-雄-1，4- ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)45.权利要求44的产品，其中6α，9 α - ニ氟-17 α - [ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羟基-16 α-甲基-3-氧代-雄-1，4-ニ烯-17 β-甲硫代酸氟甲基酷(糠酸氟替卡松)以IOOmcg/剂的量提供46.包含权利要求1-11和34-45任一项的产品的加压计量剂量吸入器47.权利要求1-32和34-45任一项的产品在制备用于预防或治疗病症的药物中的应用，其中所述病症是给药化合物(I)和化合物(II)中的ー种或多种所针对的适应症48.权利要求47的应用，其中所述药物是用于通过同时或以任何顺序依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗炎性疾病或呼吸道疾病的药物49.权利要求47或48的应用，其中所述应用是在制备用于通过同时或依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘的药物中的应用50.治疗或预防炎性疾病或呼吸道疾病的方法,所述方法包括给有此需要的患者给药权利要求1-32和34-45任一项的产品51.权利要求50的方法，其中所述产品的活性组分是依次或同时给药52.权利要求50或51的方法，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘、慢性呼吸道阻塞、肺纤维化、肺气肿、过敏性鼻炎、小气道疾病、支气管扩张和囊性纤维化53.权利要求52的方法，其中所述疾病是慢性阻塞性肺病(COPD)54.权利要求53的方法，所述方法是通过同时或依次给药权利要求1-32和34-45任一项的产品的活性成分来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法55.权利要求50-54任ー项的方法，其中给药是通过经由ロ或鼻吸入来进行的56.权利要求55的方法，其中给药是经由选自下列的药物配送器来进行的贮器干粉吸入器、预先计量式多剂量干粉吸入器、鼻吸入器或加压计量剂量吸入器57.权利要求50-56任ー项的方法，其中所述产品每天给药一次58.用于通过同时或以任何顺序依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗炎性疾病或呼吸道疾病的权利要求1-32和34-45任一项的产品59.用于通过同时或依次给药化合物(I)和化合物(II)来治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘的权利要求58的产品60.干粉吸入器，其包含独立提供的两个组合物，其中第一组合物包含 i. 4-[羟基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮铺杂ニ环[2. 2. 2]辛烷溴化物，和 .乳糖，和 iii.硬脂酸镁，其量为约O.6%w/w，基于第一组合物的总重量计； 并且第二組合物包含 iv.4-{(L/P) _2_[ (6-{2_[ (2，6-ニ氯节基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-1-轻基こ基}-2_(羟基甲基)苯酚三苯基こ酸盐，和 V.乳糖，和 vi.硬脂酸镁，其量为约1.0%w/w，基于第二組合物的总重量计61.权利要求60的干粉吸入器，其中每ー组合物都在单位剂型中62.权利要求61的干粉吸入器，其中所述单位剂型是胶囊、药筒或泡眼63.权利要求61或62的干粉吸入器，其中4-[羟基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮铺杂ニ环[2.2.2]辛烷溴化物以约125mcg/剂的量提供64.权利要求61或62的干粉吸入器，其中4-[羟基(ニ苯基)甲基]-1-{2_[(苯基甲基)氧基]こ基}-1-氮鐵杂ニ环[2·2·2]辛烷溴化物以约62· 5HlCg/剂的量提供65.权利要求61-64任一项的干粉吸入器，其中4-{(17 ) -2- [ (6- {2- [ (2，6- ニ氯苄基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-1-轻基こ基}-2-(轻基甲基)苯酹三苯基こ酸盐以约25mcg/剂的量提供66.权利要求60的干粉吸入器，其中所述第二組合物还包含6α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羟基-16 α -甲基-3-氧代-雄-1，4- ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)67.权利要求61-65任一项的干粉吸入器,其中所述第二组合物还包含6α，9 α - ニ氟-17 α -[ (2-呋喃基羰基)氧基]-11 β -羟基-16 α -甲基-3-氧代-雄-1，4- ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)68.权利要求67的干粉吸入器，其中6α，9α-ニ氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11 β-羟基-16 α-甲基-3-氧代-雄-1，4-ニ烯-17 β-甲硫代酸5·-氟甲基酯(糠酸氟替卡松)以约IOOmcg/剂的量提供

本发明涉及用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和相关疾病的药物产品和组合物更具体而言，本发明涉及毒蕈碱受体拮抗剂与β -2肾上腺素受体激动剂的组合，以及所述组合在治疗经由M3毒蕈碱こ酰胆碱受体和/或β _2肾上腺素受体介导的疾病中的应用更具体而言，本发明涉及包含4-{(Iめ-2-[(6-{2-[(2，6- ニ氯苄基)氧基]こ氧基}己基)氨基]-I-轻基こ基} ~2~ (轻基甲基)苯酌· ニ苯基こ酸盐和4-[轻基(ニ苯基)甲基]-I- {2-[(苯基甲基)氧基]こ基} -I-氮筒！杂ニ环(azoniabicyclo) [2. 2. 2]辛烧溴化物的新的药物组合产品，以及所述组合产品在药物，特别是用于治疗经由M3毒蕈碱こ酰胆碱受体和/或β-2肾上腺素受体介导的疾病的药物，例如用于预防和治疗炎性疾病或呼吸道疾病的药物中的应用