专利名称：一种含有盐酸二甲双胍罗格列酮的缓释制剂及其制备方法 本复方系由两种降糖药物组成，但是其作用机理不同。两者相辅相成。盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。罗格列酮系通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C-肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低。其作用机制与特异性激活一种核受体过氧化物酶体增殖因子激活的γ-型受体(PPARγ)有关。在人类，PPARγ受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如脂肪组织、骨骼肌和肝脏等。PPARγ核受体的作用是调节胰岛素反应基因转录，而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPARγ反应基因也调节脂肪酸代谢。目前，已经有该复方制剂上市，但是仅为普通释放制剂。而且该复方制剂服用频繁、服用剂量大，容易出现一系列的不良反应，如低血糖、严重的胃肠道反应等。本发明提供了一种由盐酸二甲双胍及罗格列酮为活性成分的复方缓释制剂，所组成的复方制剂每日只需要服用一次即可。通过检索，未见有关复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释制剂的相关文献和专利报道。
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以盐酸二甲双胍、罗格列酮为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该复方制剂能温和而长效降糖，既可以避免低血糖、胃肠不适等不良反应，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分罗格列酮的量为1-16mg，优选为2-8mg，含活性成分盐酸二甲双胍的量为125-750mg。优选为250-500mg。两者优选的复方剂量为罗格列酮2mg，盐酸二甲双胍250mg、罗格列酮4mg，盐酸二甲双胍500mg、罗格列酮8mg，盐酸二甲双胍500mg。
本发明所描述的缓释制剂由盐酸二甲双胍缓释部分和罗格列酮速释部分成。其中盐酸二甲双胍缓释部分，在体外溶出度试验中盐酸二甲双胍第1小时释放15-40％，第4小时释放50-70％，第8小时释放75％以上。
罗格列酮速释部分，在体外溶出度试验中30min后其累积释放量在75％以上。
本发明所述的盐酸二甲双胍罗格列酮缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。
本发明所描述的迅速溶出的罗格列酮释放系统，其特征在于系将罗格列酮单独制备成速释颗粒、小丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。

通过以下实例来对本发明的复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1 盐酸二甲双胍罗格列酮双层缓释片处方

制备方法将盐酸二甲双胍过100目筛，HPMC-15M、HPMC-4M、80g微晶纤维素过60目筛，原辅料混合均匀后用80％乙醇溶液制软材，20目筛制粒，40℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉混合均匀，备用；另将罗格列酮与乳糖、微晶纤维素(20g)过筛混合三次，同法整粒。分别按比例称取以上两种颗粒，先后压片制成双层缓释片。
实施例2 复方盐酸二甲双胍罗格列酮薄膜衣缓释片处方

制备方法将盐酸二甲双胍、罗格列酮过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与微晶纤维素混合均匀，用纯化水制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒；加入滑石粉，混合均匀，压片。另罗格列酮，溶解于EC水分散体水溶液中，搅拌均匀，备用；打开包衣造粒机，将片剂置入其中。调节入风压力、温度、调整转盘转速、启动蠕动泵，喷入含有罗格列酮的乙基纤维素水分散体包衣液，包衣结束后(增重约8-16％)，40℃保温热孵薄膜衣约2h，出料即可。
实施例3 复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释微丸胶囊处方


制备方法将盐酸二甲双胍、HPMC-K4M、HPMC-K10过60目筛，加60％乙醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可；罗格列酮过100目筛，与微晶纤维素混合均匀，采用适量纯化水作为粘合剂制备软材，同法制备成速释微丸；将上述两种微丸按照一定的比例混合均匀后，装填于胶囊壳中，即得。
实施例4 复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释包衣微丸胶囊处方

制备方法将盐酸二甲双胍、罗格列酮过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与HPMC-K100、微晶纤维素、乙基纤维素(辅料过60目筛)，原辅料混合均匀后，加50％乙醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；取罗格列酮，与微晶纤维素混合均匀，加入纯化水制备成软材，同上法制备成速释微丸，两种微丸混合均匀后，装填于胶囊中即可。
实施例5 复方盐酸二甲双胍罗格列酮缓释颗粒胶囊处方

制备方法将盐酸二甲双胍过100目筛，加入乳糖混合均匀，将巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯加入熔融，取上述混合好的盐酸二甲双胍原辅料加入到其中，继续搅拌让其缓慢冷却，刮下凝结物，过16目筛制粒，备用；另取罗格列酮，与微晶纤维素混合均匀后，加入适量纯化水制软材，18目筛制粒，干燥，16目筛整粒；将以上两种颗粒按照比例混合均匀，加入硬脂酸镁，填充于适当的普通胶囊壳中，即得。
实施例6 本发明所述的复方缓释制剂的体外溶出试验本发明如实施例4制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。
试验条件如下溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)转速60rpm溶出介质氯化钠盐酸溶液(人工胃液)1小时、2小时后转入磷酸盐缓冲液(人工肠液)溶出体积1000ml测定结果如下表一盐酸二甲双胍溶出度测定结果

表二罗格列酮溶出度测定结果

结果表明制剂中盐酸二甲双胍、罗格列酮的体外溶出效果效果与本发明者设计的相符和，与期望值保持一致。


本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍和罗格列酮的缓释制剂及制备方法。该制剂由速释及缓释部分组成。其中罗格列酮在体外溶出试验中呈迅速释放特性，在30min后，药物释放就可以达到75％以上；其中盐酸二甲双胍在体外溶出试验中呈缓慢释放特性，第1小时释放15－40％，第4小时释放50－70％，第8小时释放75％以上。该组方温和而长效降糖，既可以避免低血糖、胃肠不适等不良反应，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。