专利名称：含有萘环的椒苯酮胺衍生物的制作方法心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注损伤是导致 心力衰竭的重要原因，国内外的实验研究表示钙拮抗剂与自由基清除剂有治疗心肌梗死和 对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收缩力，降低心脏功能，临床应用 受到限制，自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚未被确认。心力衰竭的治疗原则是强心、扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高 心排出量，保持心、脑、肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过降低心脏负荷，保护心 脏功能，然而，强心甙、儿茶酚胺、磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒副反应较 大，因为他们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，这就易导致细 胞内钙超载，存在致心律失常的危险性。利尿剂曾作为首选药用于心力衰竭，但是易引起电 解质紊乱等副作用。米力农作为磷酸二酯酶抑制剂，其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使 心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加； 其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉或所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室 充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，对平均动脉压和心率无明显影响。但是使用米力农 会使细胞内Ca2+的浓度升高，导致钙的超载，增加心肌氧耗，继而导致心律失常，长期使用 可增加心力衰竭病人的死亡率。钙增敏剂是一类能增强心肌细胞对Ca2+敏感性的药物，即在不增加Ca2+的正常生 理浓度的情况下能使心肌产生更强的收缩力，以达到强心的目的，减少因Ca2+浓度增高而 引起心律失常和心肌细胞损伤等副作用。近代的研究表明血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用。盐酸椒苯酮胺作为新的钙增 敏剂，与米力农相比，具有以下优点增加心肌收缩蛋白对Ca2+的敏感性，但不增加心肌细 胞内Ca2+浓度；不抑制Na+，K+-ATP酶与磷酸二酯酶(PDE)，不增加心肌cAMP含量，也不影响 肌浆网Ca2+，Mg2+-ATP酶。同时，盐酸椒苯酮胺对缺血及缺血_再灌注损伤心肌也具有良好 的保护作用，能够增强心功能，降低心肌耗氧量；具有扩张冠脉，增加心肌供血，减少心脏负 荷，降低心肌氧耗指数，从而调整心肌氧的供求平衡，改善心肌缺血的作用；增加清除自由 基的能力，改善心肌能量代谢，对抗细胞内钙超载，从而保护缺血-再灌注损伤心肌。然而，然而，由于椒苯酮胺结构中含有α，β-不饱和酮，代谢可能发生β-消除反 应，增加代谢不稳定性，且椒苯酮胺含有苯酚结构，还可能具有细胞毒作用；盐酸椒苯酮胺 的血浆半衰期较短，需频繁给药维持血药浓度，但其主要为注射剂，长期用药可能会导致注 射部位血管病变，不仅限制了临床的应用还为病人用药带来一定的风险；开发疗效更好的，效果明显的治疗心力衰竭的新药，为心力衰竭患者提供安全、有效、质量可控的新药物成为目前临床的迫切需要。 盐酸椒苯酮胺所以，发展有效的，毒副反应小，能治疗心血管病的新药是目前临床的迫切需要， 并能有助于对心血管并的病理生理机制加深认识。
本发明提供了一类新的用于治疗心血管疾病的化合物，结构中不含有α，不 饱和酮结构，且不含有苯酚结构，消除现有技术中所存在的安全隐患，实验证明，本发明具 有强心扩血管作用，疗效明显优于现有技术中盐酸椒苯酮胺。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、及其异构体 其中=R1代表氢原子，羧基，羟基，硝基，氰基，卤素原子，氨基甲酰基，氨基磺酰基， 磺酸胺基，被羧基、氨基、硝基、氰基、羟基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、商素原子取代或 未被取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷基胺基、c2_6烷酰胺基、c2_6烯基、c2_6炔基、芳基CV6 烷基或杂环基Cp6烷基；R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，卤素原子，被羧基、氨基、硝基、氰基、羟 基、磺酸基、氨甲酰基、氨基磺酰基、卤素原子取代或未被取代的的(V6烷基、c2_6烯基、c2_6炔 基、芳基Ch6烷基或杂环基CV6烷基，或者R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元芳环或 杂环；R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，Cp6烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原 子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；w 为 0、1、2、3 或 4;m 为 0、1、2 或 3;η 为 0、1、2 或 3。优选的化合物为其中=R1代表氢原子，羟基，硝基，卤素原子，被羧基、氨基、硝基、羟基、磺酸基、卤 素原子取代或未被取代的Cy烷基、CV4烷氧基、(V4烷基胺基、c2_4烷酰胺基、c2_4烯基、c2_4 炔基、芳基Cy烷基、杂环基Cy烷基；R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，被氨基、羟基、卤素原子取代或未被取代的Cy烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、芳基CV4烷基或杂环基CV4烷基，或者R2和R3与相邻的 原子连接形成饱和六元芳环或杂环；R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，Cy烷基，或者R4和R5与其相邻的氧原 子相连接形成不饱和五元或六元芳环或杂环；w 为 0、1、2、3 或 4;m 为 0、1、2 或 3;η 为 0、1、2 或 3。进一步优选的化合物为其中=R1代表氢原子，羟基，氟原子，氯原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，硝基，乙 酰胺基，丙酰胺基，丁酰胺基，氨基，甲胺基或二甲胺基；R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，丙基，或者R2和R3与相邻 的原子连接形成饱和六元杂环；R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，乙基，或者R4和R5与其相邻的氧 原子相连接形成不饱和五元杂环；w为 1;m 为 1、2 或 3;η 为 0、1、2 或 3。更进一步优选化合物为R1代表羟基，甲基，甲氧基，乙酰胺基，氨基；R2和R3相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R2和R3与相邻的原子形成 哌啶环；R4和R5相同或不同，分别独立代表氢原子，甲基，或者R4和R5与其相连的氧原子 相连接形成不饱和的1，3-二氧五环；；w 为 1 ；m 为 1 或 2 ；η 为 0 或 2。本发明所述“卤素原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；本发明所述"(V6烷 基”为本发明所述"(V6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、3-戊基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲 基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁 基、1，3-二甲基丁基、2，3_ 二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-2-甲基丙基、环丙基、环丁 基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基等；本发明所述"(V6烷氧基”为术语“烷氧基”是指甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、叔丁氧基、异丁氧基、异戊氧基、如 环丙氧基、环戊氧基、环己氧基等；本发明所述“C2_6烷酰胺基”为乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰 胺基、戊酰胺基、己酰胺基等。本发明所述“C2_6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的 烯基，例如可以为乙烯基、1-丙烯基、1-丙基-2-烯、2-丙烯基、1- 丁烯基、1- 丁基-2-烯、 1-丁基-3-烯、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-1-丙基-2-烯、2-甲7基-1-丙基-2-烯、1-戊烯基、1-戊基-2-烯、1-戊基-3-烯、1-戊基-4-烯、1-甲基-1-丁烯 基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-丁基-2-烯、2-甲基-1-丁基-2-烯、3-甲基-1-丁基-2-烯、1-甲基-1-丁基-3-烯、2-甲基-1-丁基-3-烯、3-甲基-1-丁 基-3-烯、1-己烯基、1-己基-2-烯、1-己基-3-烯、1-己基-4-烯、1-己基-5-烯、1-甲 基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-1-戊 基-2-烯、2-甲基-1-戊基-2-烯、3-甲基-1-戊基-2-烯、4-甲基戊基_2_烯、1-甲 基-1-戊基3-烯、2-甲基-1-戊基-3-烯、3-甲基-1-戊基-3-烯、4-甲基戊基_3_烯、 1-甲基-1-戊基-4-烯、2-甲基-1-戊基-4-烯、3-甲基-1-戊基-4-烯、4-甲基-1-戊 基-4-烯、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。本发明所述“C2_6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的炔 基，例如可以为乙炔基、1-丙炔基、1-丙基-2-炔、1-丁炔基、1-丁基-2-炔、1-丁基-3-炔、 1-戊炔基、1-戊基-2-炔、1-戊基-3-炔、1-戊基-4-炔、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基丁 基-2-炔、1-甲基-1-丁基-3-炔、2-甲基-1-丁基-3-炔、1-己炔基、1-己基-2-炔、 1-己基-3-炔、1-己基-4-炔、1-己基-5-炔、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基戊炔基、 1-甲基-1-戊基-2-炔、4-甲基-1-戊基-2-炔、1-甲基-1-戊基-3-炔、2-甲基-1-戊 基-3-炔等。本发明所述的“芳环”是指芳香族环例如苯基、取代的苯基(例如苄基、苯乙基)以 及稠和的芳香环例如萘基等。本发明所述的“杂环”指“3-8元饱和或不饱和的单杂环”和“8-14元饱和或不饱和 的稠杂环”。“3-8元饱和或不饱和的单杂环”包括(1)环中含有1-4个氮原子的饱和或不 饱和的3-8元单杂环，例如氮杂环丙烷、2H-氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、 氮杂环丁烷、1，2-二氮杂环丁烷、氮杂环丁二烯、1，2-二氮杂环丁烯、吡咯、二氢吡咯、吡咯 烷、咪唑、4，5- 二氢咪唑、咪唑烷、吡唑、4，5- 二氢吡唑、吡唑烷、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、 四唑、吡啶、2-吡啶酮、4-吡啶酮、氢化吡啶酮、哌啶、哒嗪、嘧啶、批嗪、哌嗪、1，2，3-三嗪、 1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、氮杂环庚三烯>1,2- 二氮杂环庚三烯、1，3- 二氮 杂环庚三烯、1，4_ 二氮杂环庚三烯、氮杂环辛四烯、1，4_ 二氢-1，4-二氮杂环辛三烯等，优 选吡咯、吡啶；⑵环中含有1-2个氧原子或硫原子饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如环 氧乙烷、二氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氧杂环丁烷、1，2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、1，2-二 硫杂环丁烯、呋喃、四氢呋喃、噻吩、2，5- 二氢噻吩、四氢噻吩、1，3- 二氧杂环戊烷或不饱和 的1，3- 二氧五环、1，2- 二硫杂环戊烯、1，3- 二硫杂环戊烷、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3，4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、4H-吡喃-4-酮、1，4- 二氧杂环己二烯、1，4-硫杂 环己二烯、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4- 二氧杂环己烷、1，3- 二氧杂环己烷、1，3-氧硫杂环 己烷、氧杂环庚三烯、硫杂环庚三烯、1，4_ 二氧杂环辛三烯等，优选呋喃、噻吩；(3)环中含 有1-2个氧原子或硫原子和1-3个氮原子饱和或不饱和的3-8元单杂环，例如氧氮杂环丙 烷、噁唑、4，5- 二氢噁唑、异噁唑、4，5- 二氢异噁唑、2，3- 二氢异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑、噻唑、4，5-二氢噻唑、异噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、 2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H-1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、5，6- 二氢-4H-1， 3-噁嗪、6H-1，3-噁嗪、2H-1，4-噁嗪、4H_1，4_ 噁嗪、2H_1，3_ 噻嗪、4H_1，3_ 噻嗪、5，6- 二 氢-4H-1，3-噻嗪、6H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、吗啉等，优选噻唑、1，2，4-噻
8二唑、1，3，4-噻二唑。所述的“8-14元饱和或不饱和的稠杂环”包括(1)环中含有1-5个 氮原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如吲哚、异吲哚、咔唑、苯并咪唑、吲唑、苯并三 唑、四氢咪唑并[4，5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、吖啶、菲啶、 噌啉、酞嗪、喹唑啉、3，4-二氢喹唑啉、喹喔啉、1，2-二氢喹喔啉、1，8-萘啶、1，7-萘啶、1， 6_萘啶、1，5_萘啶、2，7_萘啶、2，6_萘啶、嘌呤、蝶啶、吩嗪等，优选苯并咪唑、喹啉；(2)环 中含有1-2个氧原子或硫原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如苯并[b]呋喃、异苯 并[b]呋喃、二苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩、苯并[d] [1,3] 二氧杂环戊烯、 2H-色原烯、2H-色原烯-2-酮、4H-色烯、4H-色烯-4-酮、色满等，优选苯并[b]呋喃、异苯 并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[c]噻吩；(3)环中含有1-2氧原子或硫原子和1-3个氮 原子的饱和或不饱和的8-14元稠杂环，例如苯并噁唑、苯并噻唑、4H-1，3-苯并噁嗪、吩嗪、 吩噻嗪、4，6-二氢-IH-呋喃并[3,4-d]咪唑、4，6-二氢-IH-噻吩并[3，4_d]咪唑、4，6-二 氢-IH-吡咯并[3，4-d]咪唑、4，5，6，7-四氢-IH-苯并[d]咪唑等，优选苯并噁唑、苯并噻 唑。更进一步优选的化合物如下
本发明还提供了上述化合物的制备方法，反应方程式如下，但不仅限于下列方
本发明化合物
方案一
当R2和R3与相邻的原子连接形成饱和六元环，m为1时，本发明化合物为化合物
化合物B化合物C以上反应方程式中R1、! 4、! 5、w、η如前面所定义。反应步骤步骤1化合物A的制备于反应瓶中加入原料1和三乙胺，然后加入原料2的二氯甲烷溶液，搅拌下缓慢升 温至回流，保温反应，停止反应，冷至室温，过滤除掉固体，滤液加入去离子水洗涤，分出水 层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯_石油醚纯化，得化合物 A0步骤2化合物B的制备于反应瓶中加入化合物A的甲醇溶液，搅拌升温至回流，然后分批加入的氢氧化 锂，加毕后搅拌，将反应液冷至室温后用HCl调PH值，再加入N-甲氧基甲胺，二环己基碳酰 亚胺(DCC)，搅拌反应，停止反应，过滤除掉固体，滤液减压蒸除溶剂，以乙酸乙酯溶解，分别
法 C
用去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙 酯-石油醚纯化，得化合物B。步骤3化合物C的制备氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入化合物A和干燥的THF，然后加入原料3，降 温，缓慢滴入正丁基锂的环己烷溶液，加料完毕，保温搅拌反应，反应毕，缓慢加入水淬灭反 应，用乙酸乙酯提取，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得化合物C。若R1代表羟基，反应方法为氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入化合物A和干燥的THF，然后加入原料3，降 温，缓慢滴入正丁基锂的环己烷溶液，加料完毕，保温搅拌反应，反应毕，缓慢加入水淬灭反 应，再加入10% HCl-MeOH，搅拌回流，反应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯提取，合并提取液， 干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得化合物C，本发明化合物为化合物F。方案二当R2和R3与相邻的原子不形成饱和六元环时； 以上反应方程式中R1、R2> R4> R5> W、m、η如前面所定义；R’ 3为氢原子、甲基、乙基或丙基反应步骤步骤1化合物D的制备
于干燥的反应瓶中，加入原料4，无水三氯化铝，四氯化碳，搅拌加热至回流，然后 于搅拌下缓慢滴加入原料5，滴毕，保温搅拌反应，反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油 层，依次用水，碳酸氢钠溶液，水洗至ΡΗ，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物D。步骤2化合物E的制备将化合物D用乙腈溶解，过滤后备用。在干燥的反应瓶中加入原料6，碳酸钾，乙 腈，缓慢加热，升温至回流反应，缓慢地将上述配制的溶液滴入反应瓶内，滴完继续回流。反 应完毕，搅拌下将反应液倒入冰水中，析出固体，静置，过滤，减压干燥得化合物Ε。步骤3化合物F的制备于反应瓶中，加入化合物Ε，同时加入甲酸，启动搅拌，缓慢加热升温。用滴液漏 斗慢慢滴入甲醛溶液，滴毕，搅拌回流反应，反应完毕后将反应液稍冷却，加入水，再自然降 温。加入乙酸乙酯后将溶液移入分液漏斗中，分出有机层；水层用乙酸乙酯萃取，与分出的 有机层合并。有机层用30%的氢氧化钠溶液调节ρΗ，充分搅拌后移入分液漏斗中，分出水层，有机层再用饱和食盐水洗涤。有机层浓缩至干，然后用无水乙醇与乙酸乙酯重结晶得化 合物F。本发明药学上可接受的盐包括盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，氢溴酸盐，草酸 盐，琥珀酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，醋酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐， 酒石酸盐，苹果酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐等。优选为盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，碳酸盐，氢溴酸 盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐。本发明通过药理研究发现，本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体用作 制备治疗心血管疾病药物应用时，具有明显的强心扩血管作用，对于实验性心力衰竭，心肌 缺血与心肌再灌注损伤均有良好的防治作用。本发明化合物、其药学上可接受的盐及其异 构体能增强心肌收缩力，改善心脏功能，却不增加心肌细胞内[Ca2+]，甚至还能对抗再灌注 损伤所致的心肌细胞内钙超载。对于心肌梗死或缺血_再灌注损伤的心脏，能增加心肌供 血，降低心肌氧消耗，增强抗氧化能力，改善心肌能量代谢，保持心脏功能。本发明的研究从心脏生理功能、心肌生化及病理形态学等方面表明本发明化合 物、其药学上可接受的盐或其异构体既能对抗心肌缺血，保护心肌缺血_再灌注损伤，又能 改善心脏功能的新型强心扩血管剂，它增加心肌收缩蛋白对钙的敏感性，却不增加心肌细 胞内[Ca2+]，它不易导致心律失常，有利于多种心血管病的治疗。同时本发明化合物治疗效 果好，毒副反应较低。本发明化合物、其药学上可接受的盐或其异构体可以制成水针，粉针，片剂或胶囊 等，分别采用静脉注射，肌内注射或口服的方法应用。制成的各种制剂含有本发明化合物、 其药学上可接受的盐或其异构体Img IOOOmg作为必需的活性成分，例如lmg、5mg、10mg、 20mg、30mg、40mg、50mg、IOOmg 等。用量为 0. 1-1. Omg/kg。本发明化合物给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、 乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂 可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用 的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴 注等；其规格有 lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml 等，其中供静脉 滴注用的大体积(一般不小于IOOml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制 成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均勻混悬液的无菌粉末或无菌块状物， 可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结 晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静 脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水 性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0. 9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常 用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的 水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗 透压调节剂、PH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透 压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常 用的PH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸_枸橼酸钠、碳酸氢钠_碳酸钠等；常用 的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、
15甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用 抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料 瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片齐IJ、胶囊齐IJ、丸齐U、颗粒剂等；也可制成 口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混勻压 制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料 充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊 (通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜 的辅料均勻混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒 剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为 颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解 于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体 介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的 浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂 包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常 用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧 甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、 微粉硅胶等。本发明化合物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)本发明化合物较盐酸椒苯酮胺具有更明显的强心扩血管作用，治疗心血管疾 病具有更好的疗效；(2)本发明化合物不含有α，β -不饱和酮，结构稳定，易于质量控制；(3)本发明化合物代谢稳定，具有良好的药代动力学，代谢产物简单，具有较好的 安全性；(4)本发明化合物不会引起细胞内[Ca2+]的增大，且不含有苯酚结构，LD5tl值较大， 毒副作用较小，安全范围较广；(5)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模
工业生产。(6)本发明化合物血浆半衰期较长，无需频繁给药即可维持血药浓度；以下通过离体活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为 本发明化合物仅具有下列有益效果。实验例1本发明化合物的强心扩血管作用实验供试品盐酸椒苯酮胺结构式如背景技术，自制；化合物1 化合物32及其盐酸盐，自制；采用豚鼠离体乳头肌和心房肌标本，观察本发明化合物对心肌收缩性，自律性的
16影响。收缩性豚鼠右室乳头肌和左房肌给药前的收缩力分别为53. 7士 15. 5mg和376士 175mg。加入盐酸椒苯酮胺后3min内即产生正性肌力作用，给药后20min达到峰值，作用 持续30min。加入本发明化合物盐酸盐后Imin内即产生正性肌力作用，给药后12min达到峰 值，作用持续50min以上，且随着药物浓度的增加，达峰时间更加缩短，持续时间更加延长。本发明化合物盐酸盐的正性肌力作用强度比盐酸椒苯酮胺更好，当二者达到 相近的正性肌力作用强度时，盐酸椒苯酮胺使收缩时呈从给药前的191 士 IOms延长到 205 士 Ilms ；而本发明化合物盐酸盐使收缩时程从给药前的187 士 Ilms延长到226 士 10ms、
185士 Ilms 延长至Ij 228 士 15ms、191 士 IOms 延长到 229 士 12ms、186 士 IOms 延长到 223 士 11ms、 189 士 1 Ims 延长至Ij 227 士 10ms、194 士 15ms 延长到 224 士 14ms、183 士 16ms 延长到 225 士 10ms、
186士 Ilms 延长至Ij 221 士 16ms、183 士 Ilms 延长到 226 士 10ms、89 士 Ilms 延长到 228 士 10ms、
183士 1 Ims 延长至Ij 224 士 15ms、198 士 IOms 延长到 225 士 12ms、181 士 IOms 延长到 228 士 11ms、 181 士 1 Ims 延长至Ij 220 士 10ms、190 士 15ms 延长到 224 士 14ms、180 士 16ms 延长到 223 士 10ms、 185士 Ilms 延长至Ij 223士 16ms、181 士 Ilms 延长到 223士 10ms、87士 Ilms 延长到 224士 10ms、
184士 1 Ims 延长至Ij 221 士 15ms、194 士 IOms 延长到 227 士 12ms、185 士 IOms 延长到 228 士 11ms、 185士 Ilms 延长到 224士 10ms、191 士 15ms 延长到 229士 14ms、187士 16ms 延长到 228士 10ms、 189 士 Ilms 延长至Ij 229 士 16ms、187 士 Ilms 延长到 226 士 10ms、87 士 Ilms 延长到 226 士 10ms、
185士 1 Ims 延长至Ij 228 士 15ms、191 士 IOms 延长到 229 士 12ms、186 士 IOms 延长到 223 士 11ms、 187士 Ilms延长到228士 10ms，比盐酸椒苯酮胺具有更强的作用强度。自律性本发明化合物及其盐酸盐和盐酸椒苯酮胺均能剂量依赖性的增加肾上腺素诱发 自律性的阈浓度，从而减慢右房自发频率，且本发明化合物盐酸盐减慢的程度更大。用肾上腺素诱发豚鼠乳头肌自律性的实验显示本发明化合物及其盐酸盐和盐酸 椒苯酮胺均能剂量依赖性的增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，当药物浓度为lOymol/L 时，盐酸椒苯酮胺使肾上腺素的阈浓度与给药前相比显著增加；而本发明化合物及其盐酸 盐对肾上腺素的阈浓度与给药前相比极其著增加，且效果比盐酸椒苯酮胺更为明显；说明 本发明化合物对肾上腺素的阈浓度的增加具有更显著的效果。结果参见表1。表1本发明化合物对豚鼠乳头肌自律性的影响。
由上述实验结果可见，与盐酸椒苯酮胺相比，本发明化合物具有较好的强心扩血 管作用，除化合物6、18、24比盐酸椒苯酮胺略好以外，其他优选化合物及其盐酸盐均能显著增加肾上腺素诱发自律性的阈浓度，从而显著减慢右房自发频率，且本发明化合物盐酸 盐减慢的程度更大。实验例2、本发明化合物的急毒实验供试品盐酸椒苯酮胺结构式如背景技术，自制；本发明部分化合物及其盐酸盐，自制。给药及观察取体重18 22g小鼠50只，随机分为5组，每组10只，按92. 0、119. 6、 155. 5,202. 1,262. 8的剂量分组给药，分别腹腔注入椒苯酮胺，观察并记录死亡百分率。计 算 LD50。LD50 = log-1 [Xm-I ( Σ ρ-0. 5)]式中Xm为最大剂量的对数；ρ为各组动物的死亡率，以小数表示(如80%写作 0.8) ；Σ ρ为各组动物死亡率的总和(pl+p2+p3+p4+p5. ..) ；1为相邻两组剂量(D)对数值 之差，根据实验数据得盐酸椒苯酮胺的LD5tl是147. Smg0依照同样的方法测得本发明化合 物的LD5tl如下表所示表2.部分本发明化合物的LD5tl 由实验结果看出，本发明化合物及其盐酸盐较盐酸椒苯酮胺毒性小，更加耐受。实验例3、本发明化合物的药代动力学实骑本发明化合物在SD大鼠体内药代动力学的研究受试药物和配制供试品本发明实施例中所制备的化合物1、化合物6、化合物8和化合物9。对照药盐酸椒苯酮胺，自制。内标物=Warfarin 白色粉末，纯度为99%，批号为0072-8501，由上海市药检所提{共。药物配制给药前配制，溶于生理盐水中，使其终浓度为5mg/mL，用于静脉注射。试验动物雄性SD大鼠；体重200 250克；来源上海斯莱克实验动物有限责任 公司。动物实验给药雄性SD大鼠随机分为5组，每组3只，静注给药；给药前称定体重，静注
2110mg/kg 给药。样品采集给药前记为零时刻，分别在给药后5min、15min、30min、45min、lh、2h、 4h、6h、8h、24h通过眼眶静脉丛取血0. 5mL于肝素化离心管内，8000rpm离心6min分离上层 血浆，冻存于_20°C送至LC-MS/MS检测。血浆样品中LC-MS/MS测定法的建立色谱条件色谱柱GeminiC6_Phenyl (50mmX4. 6mm，5 μ m)；流动相0· 1 % 甲 酸-水-乙腈(5 35 60,ν/ν/ν)；流速lmL/min;柱温35-40°C;进样体积分流 比1/5。质谱条件扫描模式正离子多反应监测(MRM)；离子源电喷雾(ESI)；雾 化气体8L/min ；气帘气体8L/min ；碰撞气体4L/min ；离子喷雾电压4500v ；温度 4000C /500"C。标准曲线及质控样品制备精确称取适量供试品，用超纯水配制成浓度为 2. 60mg/mL的储备液。将该储备液用甲醇稀释得一系列浓度为25000、5000、2500、500、250 和50ng/mL的工作液。取100 μ L血浆，在其中分别加入上述工作液20 μ L，即可得到浓度为 5000、1000、500、100、50和10ng/mL的校准溶液。按同样方法，可以制得浓度为4000、800和 20ng/mL的质控样品溶液。分析后，做色谱图及标准曲线。样品处理方法取血浆样品100 μ L，在其中加入20 μ L乙腈和200 μ L 200ng/mL 的Warfarin乙腈溶液。将所得物混旋1分钟，并将其在15000rpm下离心5分钟。取得到 的上清液100 μ L，并将3 μ L的上清液用于LC/MS/MS进样分析。结果和讨论给药浓度将配制的药物经HPLC检测，并与标准品对照，得到静注给药溶液的浓 度准确度为103.2%。数据分析血浆药物浓度低于检测限(lOng/ml)者计算为0，药动学参数由 Winnonlin Professionals. 2药动学软件中的非房室模型计算得出。药代动力学根据各时间点血浆中药物浓度计算药动学参数及做药时曲线。各化 合物的血浆半衰期(t1/2)见下表，由表3所得到的半衰期数据可以看出，在大鼠(静注)实 验中，本发明化合物的血浆半衰期明显长于盐酸椒苯酮胺。表3.部分本发明化合物的半衰期(η = 3) 由于与盐酸椒苯酮胺相比，本发明的化合物具有明显增长的半衰期，从而，在临床 应用中表现出更好的治疗心力衰竭的作用，并可以减少给药次数，减轻患者的负担和痛苦。

，对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅 料替换，或者减少、增加。实施例1「1-「2_(苯并「d1「l,3l 二氧五环-5-基)乙基1哌啶_3_基1「6_羟基 萘-2-某1甲酮(化合物1)的制各1、1-「2-(苯并「dl「l，3l 二氧玉环-5-某)乙某1哌 啶-3-甲酸甲酯的制备于反应瓶中加入7.9g(55謹ol)的哌啶_3_甲酸甲酯，乙酸乙酯100ml，三乙胺 8ml，然后加入13. 7g(60mmol)的5-(2-溴乙基)苯并[d] [1,3] 二氧五环的IOOml 二氯甲烷 溶液，搅拌下缓慢升温至回流，保温反应4h，停止反应，冷至室温，过滤除掉固体，滤液加入 IOOml去离子水洗涤，分出水层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙 酯-石油醚纯化，得固体化合物13. 2g，收率82. 5%。2、1-「2_(苯并「d1「l,3l 二氧五环-5-基)乙基1哌啶_3_甲酰(N-甲氧基)甲 胺的制备于反应瓶中加入20.4g(70mmol)的1_[2_(苯并[d] [1,3] 二氧五环_5_基)乙基] 哌啶-3-甲酸甲酯，甲醇200ml，搅拌升温至回流，然后于0. 5h内分批加入2g(80mmol)的 氢氧化锂，加毕后搅拌20min。将反应液冷至室温后用INHCl调PH5，再加入N-甲氧基甲胺 4. 6g(75mmol)，二环己基碳酰亚胺(DCC) 15g，搅拌反应8h，停止反应，过滤除掉固体，滤液 减压蒸除溶剂，以120ml乙酸乙酯溶解，分别用50ml的去离子水、饱和食盐水洗涤，有机层 用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯-石油醚纯化，得固体化合物16. Sg, 收率75. 1%。3、「1-「2_(苯并「dl「1，31 二氧五环基)乙基1哌啶基1「6_羟基萘基1 甲酮的制备氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入1-[2_(苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基) 乙基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6. 4g(20mmol)，干燥的THFlOOml，然后加入 2_溴-6-(甲氧甲氧基)萘6. 7g(25mmol)，降温至-35°C以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己 烷溶液13ml，加料完毕，保温搅拌反应5h，反应毕，缓慢加入50ml水淬灭反应，再加入10% HCl-Me0H20ml，搅拌回流20min，反应液减压浓缩至干，用40ml乙酸乙酯提取4次，合并提取 液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得白色固体5. 6g，收率68. 9%。分子式=C25H25NO4；分子量403· 47元素分析实测值C，74.18%;H,6. 57%;N,3. 12%;理论值C，74. 42%;H,6. 25%；
Ν，3· 47%质谱m/e404(M+1)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 43 1· 55 (m, 3Η)，1· 70 1. 79 (m, 1H)，2. 28 (q, 1H)， 2. 45 2. 55 (m, 3H)，2. 66 2. 74 (m, 4H)，3. 05 (m, 1H)，5. 35 (brs, 1H)，6. 07 (s, 2H)，6. 72 6. 81 (m, 3H)，7. 27 (dd, 1H)，7. 49 (t, 1H)，7. 75 (dd, 1H)，8. 04 (dd, 1H)，8. 15 (dd, 1H)，8. 39 (t, 1H)实施例2「1_(苯并「d1「l，3l 二氧五环-5-基)哌啶基1「6_羟基萘基1 甲酮(化合物2)的制备1、1-「苯并「(11「1，31 二氧五环-5-基1哌啶-3-甲酸甲酯的制备制备方法参考实施例1之步骤1，投7. 9g(55mmol)的哌啶_3_甲酸甲酯，12. lg(60mmol)的 5-溴-苯并[d][l，3] 二氧五环，氢化钠 1.5g，得 1_[苯并[d][l，3] 二 氧五环-5-基]哌啶-3-甲酸甲酉旨10. 3g，收率71.4%。2、1_「苯并「dl「1，31 二氧,五.环-5-某1哌啶-3-甲酰(N-甲氧,某)甲胺的制各制备方法参考实施例1之步骤2，投1-[苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基]哌 啶-3-甲酸甲酉旨18. 4g(70mmol),N-甲氧基甲胺4. 6g(75mmol)，得1_ [苯并[d] [1,3] 二氧 五环-5-基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺15.9g，收率77.9%。3、「1_(苯并「d1「l,3l 二氧五环-5-基)哌啶_3_基1「6_羟基萘基1甲酮 的制备制备方法参考实施例1之步骤3，投1-[苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基]哌 啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺5. 8g (20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6. 7g (25mmol)，得 [1_(苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-羟基萘-2-基]甲酮5. 0g，收率 67. 2%。分子式=C23H21NO4；分子量375· 42元素分析实测值C，73.29%;H,5. 83%;N,3. 45%;理论值C，73. 58%;H,5. 64%； Ν，3· 73%质谱m/e376(M+1)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 44 1· 56 (m, 3Η)，1· 70 1. 78 (m, 1H)，2. 30 (q, 1H)， 2. 92 2. 99 (m, 3H)，3. 32 (m, 1H)，5. 36 (brs, 1H)，6. 08 (s, 2H)，6. 22 (m, 2H)，6. 73 (d, 2H)， 7. 28 (dd, 1H)，7. 48 (t, 1H)，7. 75 (dd, 1H)，8. 02 (dd, 1H)，8. 14 (dd, 1H)，8. 37 (t, 1H)实施例3「1-「2-(苯并「d1「l，3l 二氧五环基)乙基1哌啶_3_基1「6_甲氧 基萘-2-基1甲酮(化合物3)的制备氮气保护下于干燥的反应瓶中，加入1-[2_(苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基)乙 基]哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6. 4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，干燥 的THFlOOml，然后加入2-溴_6_(甲氧基)萘5. 9g(25mmol)，降温至_35°C以下，缓慢滴入 2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，加料完毕，保温搅拌反应5h，反应毕，缓慢加入50ml水淬灭 反应，用40ml乙酸乙酯提取4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得白 色固体5. 9g，收率71.2%。分子式=C26H27NO4；分子量417. 5元素分析实测值C，74.51%;H,6. 85%;N,3. 56%;理论值C，74. 80%;H,6. 52%； Ν，3· 87%质谱m/e418 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 43 1· 55 (m, 3Η)，1· 70 1. 79 (m, 1H)，2. 28 (q, 1H)， 2. 45 2. 55 (m, 3H)，2. 66 2. 74 (m, 4H)，3. 05 (m, 1H)，3. 84 (s, 3H)，6. 07 (s, 2H)，6. 72 6. 81 (m, 3H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 48 (t, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，8. 03 (dd, 1H)，8. 10 (dd, 1H)，8. 39 (t, 1H)实施例4「1_(苯并「d1「l，3l 二氧五环-5-基)哌啶_3_基1「6_甲氧基萘_2_基1 甲酮(化合物4)的制备制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基]哌啶_3_甲酰 (N-甲氧基)甲胺5. 8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴_6_(甲氧基)萘5.9g(25mmol)，得[1_(苯并[d][l，3] 二氧五环_5_基)哌啶_3_基][6-甲氧基萘-2-基] 甲酮5. 4g，收率69. 1%0分子式=C24H23NO4；分子量389. 44元素分析实测值C，73.78%;H,6. 20%;N,3. 29%;理论值C，74. 02%;H,5. 95%； Ν，3· 60%质谱m/e390 (M+l)1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 1. 44 1· 56 (m，3H)，1· 70 1. 78 (m，1H)，2. 92 3. 00 (m, 3H)，3. 25 (m, 1H)，3. 89 (s,3H)，6. 06 (s, 2H)，6. 22 (m, 2H)，6. 75 (d, 2H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 48 (t, 1H)，7. 81 (dd, 1H)，8. 03 (dd, 1H)，8. 12 (dd, 1H)，8. 41 (t, 1H)实施例5「1-「2-(苯并「d1「l,3l 二氧五环-5-基)乙基1哌啶_3_基1「6_氨基 萘-2-基1甲酮(化合物5)的制备制备方法参考实施例3，投1-[2_(苯并[d][l，3] 二氧五环_5_基)乙基]哌 啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6.4g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2_溴-6-氨 基-萘5.5g(25mmol)，得[1_[2_(苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基)乙基]哌啶-3-基] [6-氨基萘-2-基]甲酮5. Og,收率62. 4%。分子式=C25H26N2O3；分子量402. 49元素分析实测值C，74.26%;H,6. 75%;N,6. 69%;理论值C，74. 60%;H,6. 51%； Ν，6· 96%质谱m/e403 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 42 1· 56 (m, 3Η)，1· 71 1. 79 (m, 1H)，2. 28 (q, 1H)， 2. 45 2. 55 (m, 3H)，2. 66 2. 74 (m, 4H)，3. 05 (m, 1H)，6. 07 (s, 2H)，6. 31 (brs, 2H)，6. 75
6.83 (m, 3H)，7. 59 (dd, 1H)，7. 66 (t, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，7. 94 (dd, 1H)，8. 04 (dd, 1H)，8. 32 (t, 1H)实施例6「1-「2-(苯并「d1「l，3l 二氧五环基)乙基1哌啶3_基1「6_乙酰氨 基萘2-基1甲酮(化合物6)的制备制备方法参考实施例3，投1-[2_(苯并[d][l，3] 二氧五环_5_基)乙基]哌 啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6. 4g (20mmol,制备方法见实施例2之步骤1、2)，2-溴-6-(乙 酰胺基)萘6. 6g(25mmol)，得[1_[2_(苯并[d] [1,3] 二氧五环_5_基)乙基]哌啶_3_基] [6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5.8g，收率65.5%。分子式=C27H28N2O4；分子量444· 52元素分析实测值C，72.73%;H,6. 54%;N,3. 61%;理论值C，72. 95%;H,6. 35%； Ν，3· 87%质谱m/e445 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 42 1· 56 (m, 3Η)，1· 71 1. 79 (m, 1H)，2. 28 (q, 1H)， 2. 45 2. 55 (m, 3H)，2. 66 2. 74 (m, 4H)，3. 05 (m, 1H)，6. 07 (s, 2H)，6. 31 (brs, 2H)，6. 75 6. 83 (m, 3H)，7. 59 (dd, 1H)，7. 66 (t, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，7. 94 (dd, 1H)，8. 04 (dd, 1H)，8. 32 (t, 1H)实施例7「1_(苯并「d1「l，3l 二氧五环-5-基)哌啶基1「6_氨基萘基1 甲酮(化合物7)的制备
制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基]哌啶_3_甲酰 (N-甲氧基)甲胺5. 8g(20mmol,制备方法见实施例2之步骤1、2)，2_溴-6-氨基-萘 5. 5g(25mmol)，得[1_(苯并[d][l，3] 二氧五环_5_基)哌啶_3_基][6-氨基萘-2-基] 甲酮4. 6g，收率61. 3%0分子式=C23H22N2O3；分子量374· 43元素分析实测值C，73.05%;H,6. 21%;N,7. 18%;理论值C，73. 38%;H,5. 92%；
Ν，7· 48%质谱m/e375(M+1)1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 1. 44 1· 57 (m，3H)，1· 72 1. 78 (m，1H)，2. 91
3.02 (m, 4H)，3. 26 (m, 1H)，6. 09 (s,2H)，6. 27 6. 24 (m, 4H)，6. 73 (d, 1H)，7. 68 (dd, 2H)， 7. 85 (dd, 1H)，7. 96 (dd, 1H)，8. 03 (dd, 1H)，8. 35 (t, 1H)实施例8「1_(苯并「d1「l,3l 二氧五环-5-基)哌啶_3_基1「6_乙酰氨基 萘-2-基1甲酮(化合物8)的制备制备方法参考实施例3，投1-[苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基]哌啶-3-甲酰 (N-甲氧基)甲胺5. 8g(20mmol，制备方法见实施例2之步骤1、2)，2_溴_6_(乙酰胺基) 萘6.6g(25mmol)，得[1_(苯并[d][l，3] 二氧五环-5-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基 萘-2-基]甲酮5. 4g，收率64· 8%。分子式=C24H24N2O4；分子量416. 47元素分析实测值C，71.85%;H,6. 10%;N,3. 71%;理论值C，72. 10%;H,5. 81%； Ν，3· 87%质谱m/e417 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 45 1· 56 (m, 3Η)，1· 71 1. 77 (m, 1H)，2. 09(s，3H)， 2. 91 3. 02 (m, 4H)，3. 28 (m, 1H)，6. 10 (s, 2H)，6. 22 6. 28 (m, 2H)，6. 73 (d, 1H)，7. 23 (brs, 1H)，7. 66 (dd, 2H)，7. 87 (dd, 1H)，7. 98 (dd, 1H)，8. 06 (dd, 1H)，8. 39 (t, 1H)实施例9「1-「2-(1，2_二甲氧基-苯-4-基)乙基1哌啶基1「6_羟基萘基1 甲酮(化合物9)的制备1、1-「2-(1，2_ 二甲氧基-苯-4-基)乙基1哌啶_3_甲酸甲酯的制备制备方法参考实施例1之步骤1，投入7.9g(55mmol)的哌啶_3_甲酸甲酯， 14. 7g(60mmol)4-(2-溴乙基)-1，2_ 二甲氧基苯。得固体化合物14. lg，收率83.4%。2、1-「2-(1，2_ 二甲氧基-苯-4-基)乙基1哌啶_3_甲酰(N-甲氧基)甲胺的制 备制备方法参考实施例1之步骤2，加入21.5g(70mmOl)的1-[2_(1，2_ 二甲 氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-甲酸甲酯，2g (SOmmol)的氢氧化锂，N-甲氧基甲胺
4.6g(75mmol)，二环己基碳酰亚胺(DCC) 15g。得固体化合物17. 8g，收率75. 6%03、「1-「2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基1哌啶基1「6_羟基萘基1甲 酮的制备 制备方法参考实施例1之步骤3，加入1- [2- (1，2- 二甲氧基-苯-4-基)乙基] 哌啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺6. 7g (20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘6. 7g (25mmol)， 降温至_35°C以下，缓慢滴入2M正丁基锂的环己烷溶液13ml，。得白色固体5. 9g，收率
2670. 2%。分子式=C26H29NO4；分子量419. 21元素分析实测值=C,74. 15% ；H, 7. 32 % ；N, 3. 09 % ；理论值C，74. 44 % ；H, 6. 97%；
N, 3. 34%质谱m/e420 (M+1)1H-WiueOOMHzJDCl3) δ 1. 43 1. 52 (m, 3H)，1. 70 1. 78 (m, 1H)，2. 27 (q, 1H)，
2.45 2. 55 (m, 3H)，2. 67 2. 76 (m, 4H)，3. 03 (m, 1H)，3. 89 (s,6H)，5. 39 (brs, 1H)，6. 72 6. 85 (m, 3H)，7. 29 (dd, 1H)，7. 48 (t, 1H)，7. 73 (dd, 1H)，8. 05 (dd, 1H)，8. 17 (dd, 1H)，8. 41 (t, 1H)实施例10「1-(1,2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶基1「6_羟基萘基1甲酮 (化合物10)的制备1、1-「1，2_ 二甲氧某-苯-4-某1哌啶-3-甲酸甲酯的制各制备方法参考实施例1之步骤1，投7. 9g(55mmol)的哌啶_3_甲酸甲酯， 13. Og (60mmol)的4-溴-1，2- 二甲氧基苯，氢化钠1. 5g，得1_[1，2- 二甲氧基-苯-4-基] 哌啶-3-甲酸甲酉旨11.48，收率74.5%。2、1-「1,2_ 二甲氧基-苯-4-基1哌啶_3_甲酰(N-甲氧,基)甲胺的制备制备方法参考实施例1之步骤2，投1-[1，2- 二甲氧基-苯-4-基]哌啶-3-甲酸 甲酯19. 6g(70mmol), N-甲氧基甲胺4. 6g(75mmol)，得1_[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌 啶-3-甲酰(N-甲氧基)甲胺17.0g，收率78.6%。3、「1_(1，2- 二甲氧基-苯-4-基)哌啶_3_基1「6_羟基萘_2_基1甲酮的制备制备方法参考实施例1之步骤3，投1_[1，2- 二甲氧基-苯-4-基]哌啶_3_甲 酰(N-甲氧基)甲胺 6.2g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧甲氧基)萘 6. 7g (25mmol)，得[1_(1， 2- 二甲氧基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-羟基萘2-基]甲酮5. 3g，收率67. 2%。分子式=C24H25NO4；分子量391. 46元素分析实测值C，73.25%;H,6. 73%;N,3. 31%;理论值C，73. 64%;H,6. 44%； Ν，3· 58%质谱m/e392 (M+1)1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 1. 42 1· 54 (m，3H)，1· 72 1. 78 (m，1H)，2. 92
3.04 (m, 4H)，3. 29 (m, 1H)，3. 86 (s,6H)，5. 38 (brs, 1H)，6. 22 (m, 2H)，6. 75 (d, 2H)，7. 27 (dd, 1H)，7. 50 (t, 1H)，7. 76 (dd, 1H)，8. 04 (dd, 1H)，8. 13 (dd, 1H)，8. 37 (t, 1H)实施例11「1-「2-(1，2_ 二甲氧基-苯-4-基)乙基1哌啶3_基1「6_甲氧基 萘-2-基1甲酮(化合物11)的制备制备方法参考实施例3，加入1-[1_(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶_3_甲 酰(N-甲氧基)甲胺6. 7g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧基)萘5.9g(25mmol)。得白色固体 6. 3g，收率72. 1%。分子式=C27H31NO4；分子量433· 23元素分析实测值C，74.62%;H,7. 49%;N,3. 01%;理论值:C，74. 80%;H,7. 21%； Ν，3· 23%质谱m/e434 (M+1)
27
1H-WiueOOMHzJDCl3) δ 1. 43 1. 55 (m, 3H)，1. 70 1. 79 (m, 1H)，2. 28 (q, 1H)，
2.45 2. 55 (m, 3H)，2. 66 2. 74 (m, 4H)，3. 05 (m, 1H)，3. 83 (s,9H)，6. 72 6. 81 (m, 3H)， 7. 35 (dd, 1H)，7. 48 (t, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，8. 02 (dd, 1H)，8. 10 (dd, 1H)，8. 40 (t, 1H)实施例12「1-(1,2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶基1「6_甲氧基萘基1甲 酮(化合物12)的制备制备方法参考实施例3，投1_[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶_3_甲酰(N-甲 氧基)甲胺 6.2g(20mmol)，2-溴-6-(甲氧基)萘 5. 9g (25mmol)，得[1_(1，2_ 二甲氧 基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-甲氧基萘-2-基]甲酮5.6g，收率68. 5%。分子式=C25H27NO4；分子量405· 19元素分析实测值C，73.82%;H,6. 98%;N,3. 17%;理论值C，74. 05%;H,6. 71%；
Ν，3· 45%质谱m/e406 (M+l)1H-WR (600MHz，CDCl3) δ 1. 446 1· 55 (m，3H)，1· 70 1· 78 (m，1Η)，2· 92
3.02 (m, 3Η)，3. 25 (m, 1H)，3. 86 (s,9H)，6. 22 (m, 2H)，6. 73 (d, 1H)，7. 33 (dd, 1H)，7. 48 (t, 1H)，7. 81 (dd, 1H)，8. 05 (dd, 1H)，8. 14 (dd, 1H)，8. 40 (t, 1H)实施例13「1-「2-(1,2_ 二甲氧基-苯-4-基)乙基1哌啶_3_基1「6_氨基 萘-2-基1甲酮(化合物13)的制备制备方法参考实施例3，投1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶_3_甲 酰(N-甲氧基)甲胺 6.7g(20mmol)，2-溴-6-氨基-萘 5.5g(25mmol)，得[1-[2_(1，2_ 二 甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮5. 3g，收率63· 5% .分子式=C26H3tlN2O3；分子量418. 53元素分析实测值C，74.31%;H,7. 58%;N,6. 40%;理论值:C，74. 61%;H,7. 22%； Ν，6· 69%质谱m/e403 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 45 1· 55 (m, 3Η)，1· 71 1. 79 (m, 1H)，2. 28 (q, 1H)， 2. 45 2. 55 (m, 3H)，2. 66 2. 74 (m, 4H)，3. 84 (s,6H)，6. 30 (brs, 2H)，6. 74 6. 85 (m, 3H)， 7. 61 (dd, 1H)，7. 66 (t, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，7. 95 (dd, 1H)，8. 07 (dd, 1H)，8. 34 (t, 1H)实施例14「1-「2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基1哌啶基1「6_乙酰氨基 萘-2-基1甲酮(化合物14)的制备制备方法参考实施例3，投1-[2-(1，2-二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶_3_甲 酰(N-甲氧基)甲胺 6.7g(20mmol)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘 6. 6g (25mmol)，得[1_[2_(1， 2- 二甲氧基-苯-4-基)乙基]哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮6. Og,收率 64. 8%。分子式=C26H3tlN2O3；分子量460. 56元素分析实测值C，72.86%;H,7. 33%;N,5. 91%;理论值C，73. 02%;H,7. 00%； Ν，6· 08%质谱m/e461 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 39 1. 51(m，3H)，l. 70 1· 77 (m，1H)，2· 26 (q, 1Η), 2. 45 2. 55 (m, 3Η)，2. 66 2. 72 (m, 4H)，3. 05 (m, 1H)，3. 85 (s,6H)，6. 30 (brs, 2H)，6. 74
286.82 (m, 3H)，7. 59 (dd, 1H)，7. 66 (t, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，7. 93 (dd, 1H)，8. 05 (dd, 1H)，8. 31 (t， 1H)实施例15「1-(1,2-二甲氧基-苯-4-基)哌啶基1「6_氨基萘基1甲酮 (化合物15)的制备制备方法参考实施例3，投1_[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶_3_甲酰(N-甲 氧基)甲胺 6. 2g(20mmol)，2-溴 _6_ 氨基-萘 5. 5g(25mmol)，得[1_(1，2_ 二甲氧 基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-氨基萘-2-基]甲酮4.8g，收率62.0%。分子式=C24H26N2O3；分子量390. 47元素分析实测值C，73.66%;H,6. 98%;N,7. 04%;理论值:C，73. 82%;H,6. 71%； N, 7. 18%质谱:m/e 391 (M+l)1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 1. 42 1· 57 (m，3H)，1· 72 1· 77 (m，1H)，2· 91 3. 02 (m, 4Η)，3. 26 (m, 1H)，3. 89 (s,6H) ,6. 21 6. 24 (m, 4H)，6. 72 (d, 1H)，7. 65 (dd, 2H)，
7.83 (dd, 1H)，7. 95 (dd, 1H)，8. 05 (dd, 1H)，8. 36 (t, 1H)实施例16「1-(1,2- 二甲氧基-苯-4-基)哌啶_3_基1「6_乙酰氨基萘_2_基1 甲酮(化合物16)的制备制备方法参考实施例3，投1_[1，2-二甲氧基-苯-4-基]哌啶_3_甲酰(N-甲 氧基)甲胺 6.2g(20mmol)，2-溴-6-(乙酰胺基)萘 6. 6g(25mmol)，得[1_(1，2_ 二甲氧 基-苯-4-基)哌啶-3-基][6-乙酰氨基萘-2-基]甲酮5. 6g，收率65. 1 %。分子式=C26H28N2O4；分子量432. 51元素分析实测值C，71.92%;H,6. 77%;N,6. 24%;理论值C，72. 20%;H,6. 53%；
Ν，6· 48%质谱m/e433 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) : δ 1· 44 1· 56 (m, 3Η)，1· 70 1. 78 (m, 1H)，2. 06(s，3H)， 2. 91 3. 02 (m, 4H)，3. 28 (m, 1H)，3. 85 (s,6H)，6. 22 6. 28 (m, 2H)，6. 73 (d, 1H)，7. 25 (brs, 1H)，7. 65 (dd, 2H)，7. 86 (dd, 1H)，7. 98 (dd, 1H)，8. 08 (dd, 1H)，8. 39 (t, 1H)实施例17 3-「N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(甲氢甲 氢基)萘-2-基1丙基-1-酮(化合物17)的制备1、2_(甲氧基甲氧基)萘的制备于干燥的反应瓶中加入2-羟基萘14.4g(0. lmol)，9. lg(0. 12mol)甲氧基甲基氯 和IOOmL 二氯甲烷加入四口烧瓶中，水浴控温40 45°C，搅拌反应Ih后停止，反应液经过 碱洗、水洗、干燥，再减压浓缩得黄色油状液体15. 7g，收率83. 2%。2、3_氯-1-「6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基1丙基酮的制备于干燥的反应瓶中，加入无水三氯化铝20g(0. 15mol),2-(甲氧基甲氧基)萘 18. 8g(0. lmol)，四氯化碳200ml，搅拌加热至回流。然后于搅拌下缓慢滴加入1_氯丙酰氯 14. Og(0. llmol)，滴毕，保温搅拌反应3h。反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次 用水，碳酸氢钠溶液，水洗至PH7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体19. 9g，收率71. 3%。3、3-「2-(3，4_ 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(甲氧甲氧基)萘基1 丙基-1-酮的制备将3-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基]丙基酮39g (0. 14mol)，用200ml
29乙腈溶解，过滤后备用。在干燥的反应瓶中加入38. Ig (0. 12mol)2-(3，4-二甲氧基苯基)乙 胺，30g碳酸钾，250ml乙腈，缓慢加热，升温至回流。回流30分钟后，缓慢地将上述配制的 溶液于2h内滴入反应瓶内，滴完继续回流12小时。反应完毕，搅拌下将反应液倒入500ml 冰水中，析出黄色固体，静置，过滤，减压干燥得黄色固体47. 3g，收率79. 8%。4、3-「N_甲基-2_(3,4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(甲氧甲氧基) 萘-2-基1丙基-1-酮的制备于反应瓶中，加入63.5g(0. 15mol)3-[2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺 基]-l-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮，同时加入30g甲酸，启动搅拌，缓慢加热 升温至90°C。用滴液漏斗慢慢滴入45g甲醛溶液，滴毕，搅拌回流4小时。反应完毕后将反 应液稍冷却至60°C时，加入50ml水，再自然降温。加入50ml乙酸乙酯后将溶液移入分液 漏斗中，分出有机层；水层用乙酸乙酯30ml X 2萃取，与分出的有机层合并。有机层用30% 的氢氧化钠溶液调至PH9，充分搅拌后移入分液漏斗中，分出水层，有机层再用饱和食盐水 30mlX2洗涤至水层pH7。有机层浓缩至干，然后用无水乙醇与乙酸乙酯(2 1)重结晶得 淡黄色粉末34. 4g，收率52. 4%。5、3-「N_甲基-2_(3,4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(羟基)萘基1 丙基-1-酮的制备于反应瓶中加入3-[N-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]_1_[6-(甲 氧甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮 5. 3g(12mmol)，10% HCl-Me0H20ml，搅拌回流 50min，反 应液减压浓缩至干，用乙酸乙酯提取40ml X 4次，合并提取液，干燥后浓缩蒸除溶剂，无水 乙醇重结晶，得固体3. 6g，收率76. 4%。分子式=C24H27NO4；分子量393. 48元素分析实测值C，72.95%;H,7. 34%;N,3. 23%;计算值C，73. 26%;H,6. 92%； Ν，3· 56%质谱m/e394(M+1)1H-WiueOOMHzJDCl3) δ 2. 27 (s, 3Η)，2· 65 2· 71 (m, 4Η)，3· 56 3· 63 (m, 4Η)， 3. 89 (s，6Η)，5. 38 (brs, 1H) ,6. 75 6. 84 (m, 3H)，7. 29 (dd, 1H)，7. 48 (dd, 1H)，7. 72 (dd, 1H)，8. 01 (dd, 1H)，8. 14 (dd, 1H)，8. 39 (t, 1H)实施例183-「N-甲基-2_(3，4_ 二甲氧基苯基)乙基胺基1_1_「6-(氨基) 萘-2-基1丙基-1-酮(化合物18)的制备1、3_氯-1-「6-(甲氧基)萘-2-基1丙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤2，投2_(甲氧基)萘15.8g(0. lmol)，三氯化 铝 20g(0. 15mol)，l-氯丙酰氯 14.0g(0. llmol)，得 3-氯-1_[6_(甲氧基)萘 _2_ 基]丙 基-1-酮 18. 8g，收率75. 4%02、3-「2-(3，4_ 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(甲氧基)萘基1丙 基-1-酮的制备 制备方法参考实施例17步骤3，投3-氯-1-[6_ (甲氧基)萘_2_基]丙基酮 34. 8g(0. 14mol)，38. Ig (0. 12mol)的 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得 3-[2-(3，4-二甲氧 基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]丙基-1-酮44.7g，收率81.2%。
3.3-「N-甲基-2- (3，4- 二甲氧基苯基)乙基胺基1 「6_ (氨基)萘_2_基1丙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17步骤4，投3-[N_甲基_2_(3，4_ 二甲氧基苯基)乙 基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5. 9g(12mm0l)，得3-[N-甲 基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.4g， 收率72. 1%。分子式=C24H28N2O3；分子量392. 49元素分析实测值C，73.12%;H,6. 56%;N,6. 85%;计算值C，73. 44%;H,7. 19%； Ν，7· 14%质谱m/e393 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) δ 2. 29(s，3H)，2· 66 2· 73(m，4H)，3· 55 3· 62 (m, 4Η)， 3. 86 (s，9Η)，6. 74 6. 85 (m, 3H)，7. 36 (dd, 1H)，7. 49 (dd, 1H)，7. 83 (dd, 1H)，8. 02 (dd, 1H)， 8. 15 (dd, 1H) ,8. 40 (t, 1H)实施例19 3-「N-甲基-2-(3,4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(氨基) 萘-2-基1丙基-1-酮(化合物19)的制备1、3-氯,-1-「6-「(,叔丁氧避某)氡某1萘-2-某1丙某酮的制各制备方法参考实施例17步骤2，投2-[(叔丁氧羰基)氨基]萘24. 3g(0. lmol)， 三氯化铝20g(0. 15mol)，l-氯丙酰氯14. Og (0. Ilmol)，得3-氯_1_[6_[(叔丁氧羰基)氨 基]萘-2-基]丙基-1-酮22. Sg,收率68· 2%。2、3-「2-(3，4_ 二甲氧,某苯-1-某)乙某胺某1_1-「6_「(,叔丁氧,羰某)t[某1 萘-2-基1丙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17步骤3，投3-氯[6_[(叔丁氧羰基)氨基]萘_2_基] 丙基-1-酮 46. 7g(0. 14mol)，38. Ig (0. 12mol)的 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得 3-[2-(3， 4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮 50. 0g，收率74. 5%。3、3-「N-甲基-2- (3,4- 二甲氧基苯基)乙基胺基1 「6_「(叔丁氧羰基)氨 基1萘-2-基1丙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯基)乙基胺 基]-1_[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮71. 8g(0. 15mol)，得3_[N_甲 基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙 基-1-酮 36. 4g，收率49. 2% ο4、3-「N-甲基-2- (3，4- 二甲氧基苯基)乙基胺基1 「6_ (氨基)萘_2_基1 丙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17步骤5，投3-[N_甲基_2_(3，4_ 二甲氧基苯基)乙 基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮5. 9g(12mm0l)，得3-[N-甲 基-2-(3，- 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]丙基-1-酮3.4g， 收率-J2. 1%。分子式=C24H28N2O3；分子量392. 49元素分析实测值C，73.12%;H,6. 56%;N,6. 85%;计算值C，73. 44%;H,7. 19%； Ν，7· 14%
31
质谱m/e393 (M+1)1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 2. 26 (s，3H)，2. 66 2. 73 (m，4H)，3. 55 3. 64 (m, 4H)，3. 86 (s，6H)，6. 25 (brs, 2H)，6. 75 6. 85 (m, 3H)，7. 59 7. 64 (m, 2H)，7. 83 (dd, 1H)， 7. 96 (dd, 1H)，8. 05 (dd, 1H)，8. 33 (t, 1H)实施例20 3-「N-甲基-2-(3,4-二甲氢基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-「(乙酰1、3-氯,-1-「6-「(乙酰某)氡某1萘-2-某1丙某酮的制各制备方法参考实施例17之步骤2，投2-[(乙酰基)氨基]萘18.5g(0. lmol)，三 氯化铝20g(0. 15mol)，l-氯丙酰氯14. Og(0. Ilmol)，得3-氯-1_[6_[(乙酰基)氨基] 萘-2-基]丙基-1-酮19. 2g，收率69· 7%。2、3-「2-(3,4_二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1 _1-「6_「(乙酰基)氨基1萘基1 丙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤3，投3-氯-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘_2_基]丙 基-1-酮 38. 6g(0. 14mol)，38. Ig (0. 12mol)的 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得 3-[2-(3， 4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮43.8g， 收率74. 5%。3.3-ΓΝ-甲基-2-(3,4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1-「6_「(乙酰基)氨基1 萘-2-基1丙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤4，投3-[2-(3，4_ 二甲氧基苯基)乙基胺 基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮63. Ig (0. 1511101)，得3-例-甲基-2-(3， 4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(乙酰基)氨基]萘-2-基]丙基-1-酮33. 6g， 收率51. 5%。分子式=C26H3tlN2O4；分子量434. 53元素分析实测值=C,71. 49%;H, 7. 22% ;N, 6. 13% ；计算值C，71. 87%;H, 6. 96%； Ν，6· 45%质谱m/e393 (M+1)1H-WlUeOOMHz, CDCl3) δ 2. 04(s，3H)，2· 26(s，3H)，2· 65 2. 72(m，4H)，3· 52 3. 66 (m, 4Η)，3. 85 (s,6H)，6. 77 6. 86 (m, 3H)，7. 23 (brs, 1H)，7. 59 7. 65 (m, 2H)，7. 96 8. 04 (m, 2H)，8. 33 (t, 1H)，8. 41 (dd, 1H)实施例212-「N-甲基-2-(3，4_ 二甲氧基苯基)乙基胺基1_1-「6_(羟基) 萘-2-基1乙基-1-酮的制备1、2_氯-1-「6-(甲氧基甲氧基)萘-2-基1乙基酮的制备于干燥的反应瓶中，加入无水三氯化铝20g(0. 15mol),2-(甲氧基甲氧基)萘 15. Og(0. OSmol)，四氯化碳200ml，搅拌加热至回流，然后于搅拌下缓慢滴加入氯乙酰氯 13. 6g(0. 12mol)，滴毕，保温搅拌反应2h.反应毕，冷却，倒入冰水中，静置，分出油层，依次 用水，碳酸氢钠溶液，水洗至PH7，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得固体14. 0g，收率66. 2%02、2-「2-(3，4_ 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(甲氧甲氧基)萘基1 乙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-(甲氧基甲氧基)萘_2_基]乙基-1-酮 37. Ig (0. 14mol)，38. Ig (0. 12mol)的 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得 2-[2-(3， 4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮45.9g，收 率80· 1%。3.2-ΓΝ-甲基-2-(3,4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(甲氧甲氧基) 萘-2-基1乙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4_ 二甲氧基苯基)乙基胺 基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮61.4g(0. 15mol)，得2-[N-甲基_2_(3， 4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮35.3g，收 率55. 6%o4、2-「N-甲基-2-(3, 4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(羟基)萘基1 乙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤5，投2-[N-甲基_2_ (3,4- 二甲氧基苯基)乙 基胺基]-1-[6-(甲氧甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮5.化(12!1111101)，得2-例-甲基-2-(3， 4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(羟基)萘-2-基]乙基-1-酮3. 6g，收率79.4%。分子式=C23H25NO4；分子量379· 45元素分析实测值C，72.54%;H,6. 91%;N,3. 38%;计算值C，72. 80%;H,6. 64%； Ν，3· 69%质谱m/e380 (M+l)1H-WiueOOMHzJDCl3) δ 2. 29(s，3H)，2. 66 2. 72(m，4H)，3. 54 3. 66 (m, 2H)， 3. 89 (s，6H)，5. 36 (brs, 1H)，6. 78 6. 89 (m, 3H)，7. 27 (dd, 1H)，7. 51 (dd, 1H)，7. 78 (dd, 1H) ,8. 12 (dd, 1H) ,8. 40 (t, 1H)实施例222-「N-甲基_2_(3,4_ 二甲氧基苯基)乙基胺基1_1_「6-(甲氧基) 萘-2-基1乙基-1-酮的制备1、2_氯-1-「6-(甲氧基)萘-2-基1乙基酮的制备制备方法参考实施例21之步骤1，投2_(甲氧基)萘12. 6g(0. 08mol)，三氯化铝 20g(0. 15mol)，氯乙酰氯 13. 6g(0. 12mol)，得 2-氯-1_[6_ (甲氧基)萘 _2_ 基]乙基 + 酮 13. 9g，收率74. 1%。2、2-「2-(3，4_ 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-(甲氧基)萘基1乙 基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1- [6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮 32. 9g(0. 14mol)，38. Ig (0. 12mol)的 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺，得 2-[2-(3，4-二甲氧 基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮44. lg，收率83. 1%。3.2-ΓΝ-甲基-2-(3，4_ 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1-「6_(甲氧基) 萘-2-基1乙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤4，投2-[2-(3，4_ 二甲氧基苯基)乙基胺 基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮 56.9g(0. 15mol)，得 2-[N-甲基-2-(3，4-二甲 氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(甲氧基)萘-2-基]乙基-1-酮34.1g，收率57.9%。分子式=C24H27NO4；分子量393. 48元素分析实测值C，71.86%;H,7. 34%;N,3. 12%;计算值C，73. 26%;H,6. 92%；
33N, 3. 56%质谱m/e394(M+1)1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 2. 24 (s，3H)，2. 66 2· 71 (m，4H)，3· 54 3. 66 (m, 2Η)，3. 86 (s，9H)，6. 74 6. 86 (m, 3H)，7. 35 (dd, 1H)，7. 52 (dd, 1H)，7. 84 (dd, 1H)，8. 03 8. ll(dd，lH)，8. 40(t，lH)实施例232-「N-甲基-2_(3,4- 二甲氧基苯基)乙基胺基1_1-「6_(氨基) 萘-2-基1乙基-1-酮(化合物23)的制备1、2-氯,-1-「6-「(,叔丁氧避某)氡某1萘-2-某1乙某酮的制各制备方法参考实施例21之步骤1，投2_[(叔丁氧羰基)氨基]萘19. 5g(0. 08mol)， 三氯化铝20g(0. 15mol)，氯乙酰氯13. 6g(0. 12mol)，得2-氯_1_[6_[(叔丁氧羰基)氨基] 萘-2-基]乙基-1-酮17. 4g，收率67. 9%02、2-「2-(3，4_ 二甲氧,某苯-1-某)乙某胺某1_1-「6_「(,叔丁氧,羰某)t[某1 萘-2-基1乙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17之步骤3，投2-氯-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基] 萘-2-基]乙基-1-酮 44.8g(0. 14mol),38. Ig (0. 12mol)的 2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺， 得2-[2-(3，4_ 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基] 乙基-I-酮 50. 3g，收率77. 4%。3、2-「N-甲某-2- (3，4- 二甲氧,某苯-1-某)乙某胺某1 「6_「(叔丁氧,羰某)M 基1萘-2-基1乙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17步骤4，投2-[2-(3，4_ 二甲氧基苯基)乙基胺 基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮69.78(0.15!1101)，得2-例-甲 基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙 基-1-酮 35. 6g,收率49. 6%o4、2-「N-甲基-2- (3，4- 二甲氧基苯基)乙基胺基1 「6_ (氨基)萘_2_基1 乙基-1-酮的制备制备方法参考实施例17步骤5，投2-[N_甲基_2_(3，4_ 二甲氧基苯基)乙 基胺基]-1-[6-[(叔丁氧羰基)氨基]萘-2-基]乙基-1-酮5.(^(12!1111101)，得2-例-甲 基-2-(3，4-二甲氧基苯-1-基)乙基胺基]-1-[6-(氨基)萘-2-基]乙基-1-酮3.3g， 收率72. 7%。分子式=C23H26N2O3；分子量378· 46元素分析实测值C，72.59%;H,7. 34%;N,7. 16%;计算值C，72. 99%;H,6. 92%； Ν，7· 40%质谱m/e394 (M+l)1H-NMR (600MHz, CDCl3) δ 2. 22(s,3H) ,2. 66 2. 70 (m，4H)，3. 54 3. 63 (m, 2H)，3. 86 (s，6H)，6. 28 (brs, 2H)，6. 74 6. 86 (m, 3H)，7. 60 7. 65 (m, 2H)，7. 85 (dd, 1H)， 8. 02 (dd, 1H) ,8. 37 (t, 1H)实施例24 2-「N-甲基-2-(3，4_ 二甲氧基苯-1-基)乙基胺基1_1_「6-「(乙酰 基)氧基1萘-2-基1乙基-1-酮(化合物24)的制备1、2_氯-l-「6-「(乙酰基)氨基1萘-2-基1乙基酮的制备
34
制备方法参考实施例21之步骤1，投2-[(乙酰基)氨基]萘14. 8g (O.OSmol)， 三氯化铝20g(0. 15mol)，氯