专利名称：Kit突变形式的抑制剂的制作方法KIT突变形式的抑制剂本申请是申请日为2004年11月17日、发明名称为“KIT突变形式的抑制剂”的中国专利申请200480033858. 2 (国际申请号PCT/EP2004/013045)的分案申请。本发明涉及特征为KIT突变形式的依赖KIT的疾病的治疗，其中鉴定了所述突变 KIT和施用了所述突变KIT的适当抑制剂。c-kit基因编码受体蛋白酪氨酸激酶，其在本文中称作KIT，但也称为肥大/干细胞生长因子受体。KIT的氨基酸序列和C-kit基因的核苷酸序列是已知的。参见Swiss Prot. :P10721。与它的配体干细胞因子结合后，KIT形成二聚体，所述二聚体自磷酸化并活化导致细胞生长的信号级联。导致KIT经活化形式，特别是独立于它的配体的活化的形式的突变是已知的并且认为在某些增生性疾病中起作用，所述疾病为诸如肥大细胞疾病，如肥大细胞增生症，特别是全身性肥大细胞增生症、急性骨髓性白血病、胃肠道间质瘤、 sinonasal NK/T-细胞淋巴瘤、精原细胞瘤和无性细胞瘤。已知作为甲磺酸盐以商品名GLIVEC或GLEEVEC上市的伊马替尼(Imatinib)抑制野生型KIT和某些KIT突变，例如通常在胃肠道间质瘤(GIST)中发现的外显子中的KIT 突变。然而，它对某些其它的KIT突变形式，例如通常在全身性肥大细胞增生症中发现的 D816V突变也是无活性的或显著较低的活性。本发明基于如下研究该研究将特征为KIT突变形式的疾病的治疗与适当的备选药物治疗基于该备选药物治疗能够抑制突变KIT而联系起来。因此，本发明涉及治疗患者中依赖KIT的疾病的方法，所述方法包括(a)鉴定与依赖KIT的疾病相关的KIT突变形式；和(b)向所述患者施用有效抑制突变KIT量的抑制剂，所述抑制剂选自米哚妥林 (midostaurin)、vatalanib 禾口化合物 A0依赖KIT的疾病一般为增生性疾病，其特征是由于KIT中的活化突变导致的过度 KIT激酶活性。此种活化突变是本领域已知的并且通过本领域已知的技术鉴定。依赖KIT的疾病包括特征为以下已知的KIT突变的疾病D816F、D816H、 D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550_558、Del557_561、N822K、V654A、N822H、 Del550-558+V654A、 Del557_561+V654A、 Ins503AY、 V560G、558NP、 Del557_558、 DelVV559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、 Y823C 和 T670I。在本发明的重要实施方案中，依赖KIT的疾病对伊马替尼的治疗有抗药性。对伊马替尼的治疗有抗药性的依赖KIT的疾病通常为如以上描述的依赖KIT的疾病，其中以 400-1000mg/天的剂量施用的伊马替尼不提供对突变KIT的足够抑制以实现显著的治疗益处。一般地，对伊马替尼有抗药性的突变KIT具有突变KIT的体外IC5tl大于约3微摩尔/ 升。伊马替尼抗药性KIT突变包括D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、T670I和包括V654A 的突变形式。抑制KIT突变形式的化合物的选择基于检测此种化合物或许多化合物抑制突变 KIT的能力。此种检测通过本领域已知的或本领域技术人员技术范围内的标准抑制测定法实施。根据本发明的方法利用的KIT抑制剂包括米哚妥林、vatalanib和化合物A。米哚妥林(US5 ；093, 330)和vatalanib (W098/35958)是本领域已知的。化合物A是式化合物A本发明涉及治疗特征为KIT的突变形式的依赖KIT的疾病，其中鉴定了突变KIT并施用了突变KIT的适当抑制剂，所述抑制剂选自米哚妥林、vatalanib和化合物A。