新抗原结合蛋白制作方法

N.J.克拉克, K.O.约翰逊, Z.L.乔纳克, A.H.泰勒, C.B.霍普森, S.H.特鲁利, Z.哈斯科娃, J.M.李, J.R.怀特, Y.薛

2013年7月3日

2011年9月2日

2010年9月3日

葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司

C12P21/08GK103189391SQ201180053301

抗原 蛋白 结合

1.抗原结合蛋白，其包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO2,SEQ ID N03和SEQ ID NO4的氨基酸序列有75%以上的序列同一性；所述轻链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO6, SEQ ID N07和SEQ ID NO8的氨基酸序列有75%或以上的序列同一性2.权利要求1所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自嵌合抗体和人源化抗体3.权利要求2所述的抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID N02所示的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 3所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO4所示的⑶R氨基酸序列；其包含的轻链可变区具有SEQ ID NO 6所述的⑶R氨基酸序列、SEQ ID N07所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO8所不的CDR氣基酸序列4.权利要求3所述的抗原结合蛋白，其特异结合包含SEQID N021中氨基酸残基184-329的肽链结构域5.抗原结合蛋白，其包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO23, SEQ ID N024和SEQ ID NO25的氨基酸序列有75%以上的序列同一性；所述轻链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO27,SEQ ID N028和SEQ IDNO 29的氨基酸序列有75%或以上的序列同一性6.权利要求5所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自嵌合抗体和人源化抗体7.权利要求6所述的抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID N023所示的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 24所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO 25所示的⑶R氨基酸序列；其包含的轻链可变区具有SEQ ID NO27所述的⑶R氨基酸序列、SEQ ID N028所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO 29所示的⑶R氨基酸序列8.权利要求7所述的抗原结合蛋白，其特异结合包含SEQID N021中氨基酸残基184-329的肽链结构域9.抗原结合蛋白，其包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO45, SEQ ID N046和SEQ ID NO47的氨基酸序列有75%以上的序列同一性；所述轻链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO49,SEQ ID N050和SEQ IDNO 51的氨基酸序列有75%或以上的序列同一性10.权利要求9所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自嵌合抗体和人源化抗体11.权利要求10所述的抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID NO45所示的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 46所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO 47所示的⑶R氨基酸序列；和/或其包含的轻链可变区具有SEQ ID NO49所述的CDR氨基酸序列、SEQ IDNO 50所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO 51所示的⑶R氨基酸序列12.权利要求11所述的抗原结合蛋白，其特异结合包含SEQID NO21中氨基酸残基330-495的肽链结构域13.抗原结合蛋白，其包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO31, SEQ ID NO32和SEQ ID NO33的氨基酸序列有75%以上的序列同一性；所述轻链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO35,SEQ ID NO36和SEQ IDNO37的氨基酸序列有75%或以上的序列同一性14.权利要求13所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自嵌合抗体和人源化抗体15.权利要求14所述的抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID N031所示的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 32所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO 33所示的⑶R氨基酸序列；和/或其包含的轻链可变区具有SEQ ID NO 35所述的CDR氨基酸序列、SEQ IDNO 36所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO 37所示的⑶R氨基酸序列16.权利要求15所述的抗原结合蛋白，其特异结合包含SEQID N021中氨基酸残基330-495的肽链结构域17.抗原结合蛋白，其包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO 10,SEQ ID ΝΟ11和SEQ ID NO 12的氨基酸序列有75%以上的序列同一性；所述轻链可变区有至少一个CDR与选自SEQ ID NO 12,SEQ ID NO7,SEQ ID NO8、SEQ ID NO 18,SEQ ID NO 19和SEQ ID NO 20的氨基酸序列有75%或以上的序列同一性18.权利要求17所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自嵌合抗体和人源化抗体19.权利要求18所述的抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID N010所示的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 11所示的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 12所示的⑶R氨基酸序列；其包含的轻链可变区或者 具有SEQ ID NO 12所述的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 7所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID NO8所示的⑶R氨基酸序列，或者具有SEQ ID NO 18所述的⑶R氨基酸序列、SEQ ID NO 19所示的⑶R氨基酸序列和SEQ ID N020所示的⑶R氨基酸序列20.权利要求19所述的抗原结合蛋白，其抑制包含SEQID NO21所示氨基酸序列二聚体的形成21.抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID NO1所示的氨基酸序列，轻链可变区具有SEQ ID NO5所示的氨基酸序列22.抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID NO 22所示的氨基酸序列，轻链可变区具有SEQ ID NO26所示的氨基酸序列23.抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID N044所示的氨基酸序列，轻链可变区具有SEQ ID NO48所示的氨基酸序列24.抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID NO30所示的氨基酸序列，轻链可变区具有SEQ ID NO 34所示的氨基酸序列25.抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID NO9所示的氨基酸序列，其轻链可变区具有选自SEQ ID NO 13所示的氨基酸序列和SEQ ID NO 17所示的氨基酸序列26.抗原结合蛋白，其包含的重链可变区具有SEQID NO30所示的氨基酸序列，轻链可变区具有SEQ ID NO57所示的氨基酸序列27.分离的核酸，其编码权利要求1所述的抗原结合蛋白28.权利要求27所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO 38所示的核酸序列和SEQID NO39所示的核酸序列中的至少一个核酸29.权利要求27所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO 59所示的核酸序列和SEQID N060所示的核酸序列中的至少一个核酸30.分离的核酸，其编码权利要求5所述的抗原结合蛋白31.权利要求30所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO40所示的核酸序列和SEQID N041所示的核酸序列中的至少一个核酸32.分离的核酸，其编码权利要求9所述的抗原结合蛋白33.权利要求32所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO 52所示的核酸序列和SEQID NO53所示的核酸序列中的至少一个核酸34.权利要求32所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO61所示的核酸序列和SEQID NO62所示的核酸序列中的至少一个核酸35.分离的核酸，其编码权利要求13所述的抗原结合蛋白36.权利要求35所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO42所示的核酸序列和SEQID NO43所示的核酸序列中的至少一个核酸37.分离的核酸，其编码权利要求26所述的抗原结合蛋白38.权利要求37所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO 42所示的核酸序列和SEQID NO58所示的核酸序列中的至少一个核酸39.分离的核酸，其编码权利要求17所述的抗原结合蛋白40.权利要求39所述的分离的核酸，其包含选自SEQID NO54所示的核酸序列、SEQID NO55所不的核酸序列和SEQ ID N`O56所不的核酸序列中的至少一个核酸41.权利要求39所示的分离的核酸，其包含选自SEQID NO63所示的核酸序列、SEQID NO64所示的核酸序列和SEQ ID NO65所示的核酸序列中的至少一个核酸42.表达载体，其包含权利要求27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40 和 41中任一项所述的分离的核酸43.重组宿主细胞，其包含的表达载体含有权利要求27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40和41中任一项所述的分离的核酸44.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法的步骤包括培养包含表达载体的重组宿主细胞，所述表达载体含有权利要求27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40和41中任一项所述的分离的核酸；和回收抗原结合蛋白45.药物组合物，其包含权利要求1、5、9、13、17、21、22、23、24、25和26中任一项所述的抗原结合蛋白，和药学上可接受的载体46.治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1、5、9、13、17、21、22、23、24、25和26中任一项所述的抗原结合蛋白给予受试者的步骤，从而受试者中的癌症得到治疗47.治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括步骤 a)鉴定患有癌症的受试者，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤；和 b)将治疗有效量的权利要求22所述的抗原结合蛋白给予受试者，从而受试者的癌症得到治疗48.权利要求47所述的方法，还包括步骤 c)确定所述癌症表达包含SEQID NO21中氨基酸残基184-329的蛋白49.权利要求48所述的方法，其中所述蛋白包含SEQID NO 21中显示的氨基酸序列50.治疗受试者中癌症的方法，所述方法包括步骤 a)鉴定患有癌症的受试者，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤；和 b)将治疗有效量的权利要求24所述的抗原结合蛋白给予受试者，从而受试者的癌症得到治疗51.权利要求50所述的方法，还包括步骤 c)确定所述癌症表达包含SEQID NO21中氨基酸残基330-495的蛋白52.权利要求51所述的方法，其中所述蛋白包含SEQID NO21中显示的氨基酸序列53.权利要求1、5、9、13、17、21、22、23、24、25和26中任一项所述的物质在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤54.抗原结合蛋白，其特异结合包含SEQID NO21中氨基酸残基184-329的肽链结构域55.权利要求54所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自嵌合抗体和人源化抗体56.抗原结合蛋 白，其特异结合包含SEQID NO 21中氨基酸残基330-495的肽链结构域57.权利要求56所述的抗原结合蛋白，其中所述抗原结合蛋白选自嵌合抗体和人源化抗体58.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法包括步骤 a)培养包含表达载体的重组宿主细胞，所述表达载体含有权利要求29、35和38中任一项所述的分离的核酸，其中重组宿主细胞中编码α-1，6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因已被失活；和 b)回收抗原结合蛋白， 从而产生抗原结合蛋白59.权利要求58所述的方法，其中重组宿主细胞是CHOK1SV细胞60.通过权利要求58所述的方法产生的抗原结合蛋白61.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法包括步骤 a)培养包含表达载体的重组宿主细胞，所述表达载体含有权利要求29、35和38中任一项所述的分离的核酸，其中表达载体包含编码含有IgGl和IgG3Fc结构域氨基酸残基的嵌合Fe结构域的Fe核酸序列；和 b)回收抗原结合蛋白， 从而产生抗原结合蛋白62.权利要求61所述的方法，其中Fe核酸序列与选自SEQID N040所示核酸序列和SEQ ID NO42所示核酸序列的核酸序列符合读框地融合63.通过权利要求62所述的方法产生的抗原结合蛋白64.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法包括步骤 a)培养含有表达载体的重组宿主细胞，所述表达载体含有权利要求29、35和38中任一项所述的分离的核酸，表达载体还包含编码含有IgGl和IgG3Fc结构域氨基酸残基的嵌合Fe结构域的Fe核酸序列，其中重组宿主细胞中的编码α -1, 6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因已被失活；和 b)回收抗原结合蛋白， 从而产生抗原结合蛋白65.权利要求64所述的方法,其中Fe核酸序列与选自SEQID N040所不核酸序列和SEQ ID N042所示核酸序列的核酸序列符合读框地融合66.权利要求65所述的方法，其中所述重组宿主细胞是CH0K1SV细胞67.通过权利要求64所述的方法产生的抗原结合蛋白68.治疗受试者中癌前状态的方法,所述方法包括将治疗有效量的权利要求1、5、9、13、17、21、22、23、24、25和26中任一项所述的抗原结合蛋白给予受试者的步骤，从而受试者中的癌前状态得到治疗69.治疗受试者的癌前状态的方法,所述方法包括步骤 a)鉴定有癌前状 态的受试者，和 b)将治疗有效量的权利要求22所述的抗原结合蛋白给予受试者，从而受试者的癌前状态得到治疗70.权利要求69所述的方法，还包括步骤 c)确定所述癌症表达包含SEQID NO21中氨基酸残基184-329的蛋白71.权利要求69所述的方法，其中所述蛋白包含SEQID NO21中显示的氨基酸序列72.治疗受试者中癌前状态的方法,所述方法包括步骤 a)鉴定有癌前状态的受试者；和 b)将治疗有效量的权利要求24所述的抗原结合蛋白给予受试者，从而受试者的癌症得到治疗73.权利要求72所述的方法，还包括步骤 c)确定所述癌症表达包含SEQID NO21中氨基酸残基330-495的蛋白74.权利要求73所述的方法，其中所述蛋白包含SEQID NO21中显示的氨基酸序列75.抗原结合蛋白，其特异结合HER3受体并且包含具有SEQID NO2所示氨基酸序列的 CDRH376.抗原结合蛋白，其特异结合HER3受体并且包含具有SEQID NO2所示的氨基酸序列的CDRHl ;具有SEQ ID NO 3所示的氨基酸序列的CDRH2 ;具有SEQ ID NO4所示的氨基酸序列的CDRH3 ;具有SEQ ID NO6所述的氨基酸序列的CDRLl ;具有SEQ ID NO7所示的氣基酸序列的⑶RL2 ;和具有SEQ ID NO8所不的氣基酸序列的Q)RL377.抗原结合蛋白，其特异结合HER3受体并且包含具有SEQID NO23所示的氨基酸序列的CDRHl ;具有SEQ ID NO 24所示的氨基酸序列的CDRH2 ;具有SEQ ID NO 25所示的氨基酸序列的CDRH3 ;具有SEQ ID NO27所述的氨基酸序列的CDRLl ;具有SEQ ID NO28所不的氣基酸序列的⑶RL2 ;和具有SEQ ID NO29所不的氣基酸序列的(DRL378.抗原结合蛋白，其特异结合HER3受体并且包含具有SEQID NO 31所示的氨基酸序列的CDRHl ;具有SEQ ID NO32所示的氨基酸序列的CDRH2 ;具有SEQ ID NO33所示的氨基酸序列的CDRH3 ;具有SEQ ID NO35所述的氨基酸序列的CDRLl ;具有SEQ ID NO36所不的氣基酸序列的⑶RL2 ;和具有SEQ ID NO37所不的氣基酸序列的Q)RL379.抗原结合蛋白，其特异结合HER3受体并且包含具有SEQID N045所示的氨基酸序列的CDRHl ;具有SEQ ID NO46所示的氨基酸序列的CDRH2 ;具有SEQ ID NO47所示的氨基酸序列的CDRH3 ;具有SEQ ID NO49所述的氨基酸序列的CDRLl ;具有SEQ ID NO50所不的氣基酸序列的⑶RL2 ;和具有SEQ ID NO51所不的氣基酸序列的Q)RL380.抗原结合蛋白，其特异结合HER3受体并且包含具有SEQID NO 10所示的氨基酸序列的⑶RHl ;具有SEQ ID NO 11所示的氨基酸序列的⑶RH2 ;具有SEQ ID NO 12所示的氨基酸序列的⑶RH3 ;具有SEQ ID NO 14所述的氨基酸序列的⑶RLl ;具有SEQ ID NO 15所示的氨基酸序列的⑶RL2 ;和具有SEQ ID NO 16所示的氨基酸序列的⑶RL381.抗原结合蛋白，其特异结合HER3受体并且包含具有SEQID NO 10所示的氨基酸序列的CDRHl ;具有SEQ ID NO 11所示的氨基酸序列的CDRH2 ;具有SEQ ID NO 12所示的氨基酸序列的CDRH3 ;具有SEQ ID NO 18所述的氨基酸序列的CDRLl ;具有SEQ ID NO 19所不的氣基酸序列的⑶RL2 ;和具有SEQ ID NO20所不的氣基酸序列的Q)RL382.权利要求45所述的药物组合物，是用于药品83.权利要求45所述的药物组合物，是用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤84.治疗哺乳动物中癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1、5、9、13、17、21、22、23、24、25和26中任一项所述的抗原结合蛋白85.权利要求84所述的 方法，其中所述哺乳动物是人86.权利要求84或权利要求85所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤87.抗原结合蛋白，其包含的重链序列含有SEQID NO 100显示的氨基酸序列中的氨基酸残基20-466 ;其包含的轻链含有SEQ ID NO 104显示的氨基酸序列中的氨基酸残基20-23888.权利要求87所述的抗原结合蛋白，其包含岩藻糖化聚糖89.权利要求88所述的抗原结合蛋白，其中的岩藻糖化聚糖选自G0、G2、G0F、G2F、G1、Man5、GlF 和 GIF’90.权利要求87所述的抗原结合蛋白，其包含非岩藻糖化的聚糖91.权利要求90所述的抗原结合蛋白，其中的非岩藻糖化的聚糖选自GO、G2、Gl和Man 5 ο92.抗原结合蛋白，其包含的重链序列含有SEQID NO 102显示的氨基酸序列中的氨基酸残基20-466 ;包含的轻链序列含有SEQ ID NO 104显示的氨基酸序列中的氨基酸残基20-23893.权利要求92所述的抗原结合蛋白，其包含岩藻糖化聚糖94.权利要求93所述的抗原结合蛋白，其中的岩藻糖化聚糖选自G0、G2、G0F、G2F、G1、Man5、GlF 和 GIF’95.权利要求92所述的抗原结合蛋白，其包含非岩藻糖化的聚糖96.权利要求95所述的抗原结合蛋白，其中的非岩藻糖化的聚糖选自GO、G2、Gl和Man 5 ο97.分离的核酸，其编码SEQID NO 100显示的氨基酸序列中的氨基酸残基20-46698.权利要求97所述的分离的核酸，其包含SEQID NO 101所示的核酸序列99.分离的核酸，其编码SEQID NO 104显示的氨基酸序列中的氨基酸残基20-238100.权利要求99所述的分离的核酸，其包含SEQID NO 105所示的核酸序列101.分离的核酸，其编码SEQID NO 102显示的氨基酸序列中的氨基酸残基20-466102.权利要求101所述的分离的核酸，其包含SEQID NO 103所示的核酸序列103.表达载体，其包含权利要求97、98、99、100、101和102中任一项所述的分离的核酸104.重组宿主细胞，其包含的表达载体含有权利要求97、98、99、100、101和102中任一项所述的分离的核酸105.权利要求104所述的重组宿主细胞，其中有编码α-1, 6_岩藻糖基转移酶的FUT8基因106.权利要求105所述的重组宿主细胞，是CHOKl细胞107.权利要求104所述的重组宿主细胞，其中所述编码α-1，6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因已被失活108.权利要求107所述的重组宿主细胞，是CH0K1SV细胞109.药物组合物，其包含权利要求87、88、89、90、91、92、93、94、95和96中任一项所述的抗原结合蛋白，和药学上可接受的载体110.治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求87、88、89、90、91、92、93、94、95和96中任一项所述的抗原结合蛋白给予受试者的步骤，从而受试者中的癌症得到治疗111.治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括步骤 a)鉴定患有癌症的受试者，所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤；和 b)将治疗有效量的权利要求87、88、89、90、91、92、93、94、95和96中任一项所述的抗原结合蛋白给予受试者，从而受试者的癌症得到治疗112.权利要求111所述的方法，还包括步骤 c)确定所述癌症表达包含SEQID N021中氨基酸残基330-495的蛋白113.权利要求112所述的方法，其中所述蛋白包含SEQID NO21中显示的氨基酸序列114.权利要求87、88、89、90、91、92、93、94、95和96中任一项所述的物质在制备治疗疾病的药物中的用途，所述疾病选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤115.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法包括步骤 a)培养包含表达载体的重组宿主细胞,所述表达载体包含权利要求97或权利要求98所述的分离的核酸，并且包含权利要求97或权利要求100所述的分离的核酸，其中重组宿主细胞中编码α -1, 6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因编码具有活性；和 b)回收抗原结合蛋白； 从而产生抗原结合蛋白116.权利要求115所述的方法，其中重组宿主细胞是CHOKl细胞117.通过权利要求115所述的方法产生的抗原结合蛋白118.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法包括步骤 a)培养包含表达载体的重组宿主细胞,所述表达载体包含权利要求97或权利要求98所述的分离的核酸，并且包含权利要求97或权利要求100所述的分离的核酸，其中重组宿主细胞中编码α -1, 6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因编码已被失活；和 b)回收抗原结合蛋白； 从而产生抗原结合蛋白119.权利要求118所述的方法，其中重组宿主细胞是CH0K1SV细胞120.通过权利要求118所述的方法产生的抗原结合蛋白121.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法包括步骤 a)培养包含表达载体的重组宿主细胞,所述表达载体包含权利要求99或权利要求100所述的分离的核酸，并且包含权利要求101和权利要求102所述的分离的核酸，其中重组宿主细胞中编码α -1, 6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因编码具有活性；和 b)回收抗原结合蛋白； 从而产生抗原结合蛋白122.权利要求121所述的方法，其中重组宿主细胞是CHOKl细胞123.通过权利要求121的方法产生的抗原结合蛋白124.产生抗原结合蛋白的方法，所述方法包括步骤 a)培养包含表达载体的重组宿主细胞,所述表达载体包含权利要求99或权利要求100所述的分离的核酸，并且包含权利要求101和权利要求102所述的分离的核酸，其中重组宿主细胞中编码α -1, 6-岩藻糖基转移酶的FUT8基因编码已被失活；和 b)回收抗原结合蛋白； 从而产生抗原结合蛋白125.权利要求124所述的方法，其中重组宿主细胞是CH0K1SV细胞126.通过权利要求124的方法产生的抗原结合蛋白127.治疗受试者中癌前状态的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求87、88、89、90、91、92、93、94、95和96中任一项所述的抗原结合蛋白给予受试者的步骤，从而受试者中的癌前状态得到治疗128.治疗受试者的癌前状态的方法,所述方法包括步骤 a)鉴定有癌前状态的受试者，和 b)将治疗有效量的权利要求87、88、89、90、91、92、93、94、95和96中任一项所述的抗原结合蛋白给予受试者，从而受试者的癌前状态得到治疗129.权利要求128所述的方法，还包括步骤 c)将液体给予受试者130.权利要求128所述的方法，还包括步骤 c)确定所述癌症表达包含SEQ ID N021中氨基酸残基330-495的蛋白131.权利要求130所述的方法，其中所述蛋白包含SEQID NO21中显示的氨基酸序列132.权利要求109所述的药物组合物，是用于药品133.权利要求109所述的药物组合物，是用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤134.治疗哺乳动物中癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求87、88、89、90、91、92、93、94、95和96中任一项所述的抗原结合蛋白135.权利要求134所述的方法，其中所述哺乳动物是人136.权利要求134或权利要求135所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤137.前述权利要求中任一项所述的抗原结合蛋白，是用于治疗选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺 癌、皮肤癌、胃癌和黑素瘤的状况

本文涉及与HER3受体结合的抗原结合蛋白，例如抗体；编码所述抗原结合蛋白的多核苷酸；包含所述抗原结合蛋白的药物组合物；以及制备方法本文还涉及所述抗原结合蛋白在与多种癌症相关的疾病的治疗或预防中的用途