一种抗脉管性疾病及抗肿瘤的药物组合物及其应用的制作方法[0002]脉管性疾病包括脉管畸形和脉管肿瘤。其中脉管畸形有血管畸形、淋巴管畸形、淋巴血管混合畸形；血管畸形又有毛细血管畸形、静脉畸形和动静脉畸形等；脉管肿瘤有婴幼儿多见的良性血管瘤、外伤性血管瘤、毛细血管瘤和恶性的血管肉瘤。针对脉管性疾病，临床上传统的治疗方法有手术治疗、硬化治疗、血管栓塞治疗、微波热凝手术治疗和激光治疗等。对于大型的脉管性疾病，这些传统治疗方法存在手术创伤大、出血风险高和治愈率偏低等不足。[0003]肿瘤是威胁人类健康和生命最严重的疾病之一。20世纪下半叶以来，世界肿瘤发病与死亡均呈上升趋势，尤其是70年代以后，肿瘤发病以年均3%~5%的速度递增。如今，全球每年癌症死亡人数约为700万人，其中24%发生在中国，而我国癌症患者的生存患者和治愈患者仅为13%，同时我国每年约新增260万癌症患者。目前，手术治疗、化学治疗和放射治疗是人类在与癌症抗争中常用的三种治疗方法。但是，这三种治疗都无法完全清除体内的所有肿瘤细胞，存在复发和转移的风险，且放化疗具有严重的毒副反应。[0004]近年来，国内大量文献报道，使用平阳霉素联合地塞米松和利多卡因形成“三联药物”，通过瘤腔注射来治疗脉管性疾病。申请号为CN01115049.1、名称为“治疗血管瘤的注射剂”的中国专利申请公开了一种平阳霉素联合地塞米松和利多卡因“三联药物”，这种“三联药物”存在以下两个方面的不足:其一，平阳霉素联合地塞米松和利多卡因“三联药物”瘤腔注射大型脉管畸形，尤其是动静脉型脉管畸形，药物在瘤腔内停留时间短，难以达到并维持有效的药物浓度，治疗效果不佳，而短期内大剂量使用平阳霉素，可能并发胃肠道反应、脱发、骨髓造血功能抑制和肺纤维化等毒副反应；其二，利多卡因和平阳霉素同为过敏性休克的致敏源，两者的联合应用增加了过敏反应的风险和抗过敏治疗的复杂性，临床上有注射平阳霉素“三联药物”导致过敏性休克，危及患者生命的报道。[0005]平阳霉素是一种博来霉素类抗肿瘤抗生素，是治疗鳞状细胞癌的首选药物之一，采用瘤腔注射和动脉灌注的方式可增加肿瘤区域的药物浓度，减少全身性副作用。然而，由于肿瘤区域血运丰富，即便是应用瘤腔注射和动脉灌注方式，治疗效果依然不理想。此外，由于肿瘤的靶向性不足，治疗期间常常导致造血和免疫功能抑制，引发严重的并发症。申请号为CN201110165034.2的中国专利申请，公开了一种载有抗肿瘤药物微粒的制剂，其将抗肿瘤药物微粒导入到多药耐药性间充质干细胞内，以间充质干细胞作为药物微粒载体，靶向治疗肿瘤，减轻毒副作用；申请号为CN201110248233.X的中国专利申请提供了一种双重靶向抗恶性肿瘤磁性纳米载药系统，将配体、抗肿瘤药物同时联结固定于纳米磁颗粒表面，通过外加磁力和配体与肿瘤细胞的特异性结合，实现靶向性化学治疗，但是配体的分子量较大，渗透能力小，影响治疗效果。[0006] 平阳霉素联合地塞米松局部治疗口腔颌面部血管瘤的临床研究已经显示了较好的治疗效果，但是对血流速度较快的动静脉畸形等疗效欠佳，依然有严重过敏性反应，甚至过敏性休克的临床报道。
[0007]本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，该药物组合物可应用于脉管性疾病和肿瘤的治疗，其具有过敏性休克风险小的特点，有助于改善治疗效果。
[0008]本发明为达到其目的，所采用的技术方案如下:
[0009]一种改进的抗脉管性疾病及抗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物其药效成分含有质量配比为(I~8): (2~5): (0.00005-0.001)的博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺糖皮质激素、肾上腺素或其在药学上可接受的盐。该药物组合物的药效成分可仅由上述三种物质构成。
[0010]优选的，所述博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺皮质激素、肾上腺素三者之间的质量配比为8:5:0.0001，采用该优选配比，有利于最大程度地发挥三种药物成分的药效互补和协同作用。
[0011]本发明的药物组合物，其中所含有的博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺皮质激素、肾上腺素三者的质量之和在所述药物组合物中的质量比例可为20~90%。在应用于治疗时，可依照医嘱用生理盐水或葡萄糖注射液等稀释成所需浓度。药物组合物的剂型为注射液时，博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺皮质激素、肾上腺素三者的质量之和在注射液中的比份可以更低，例如可为0.3%左右。
[0012]具体的，所述博来霉素类抗肿瘤抗生素选自平阳霉素、博来霉素、博安霉素、博宁霉素中的至少一种，优选为平阳霉素，可以从各个药物制造厂购得。
[0013]具体的，所述肾上腺糖皮质激素选自地塞米松、强的松龙、强的松、氢化可的松、可的松、曲安西龙、倍他米松、氯地米松、醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠中的至少一种，优选为地塞米松，可以从各个药物制造厂购得。地塞米松的两种已知的商业可得到形式是醋酸地塞米松和地塞米松磷酸钠。
[0014]本发明的药物组合物中除了上述药效成分外，还含有余量的药学上可用的辅料，如PH调节剂、甘露醇、磁性纳米材料、缓释材料、靶向性结合蛋白等等，本领域技术人员可根据药物组合物的剂型需要来选择具体的辅料。
[0015]具体的，所述pH调节剂可选自但不限于氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐酸、乙酸、乙酸钠中的至少一种。
[0016]本发明的药物组合物其剂型可为注射剂、冻干粉剂、微球制剂，其中微球制剂可以是白蛋白微球、磁性纳米微球制剂、缓释型磁性纳米微球制剂、细胞靶向型磁性纳米微球制剂等，本发明提供的药物组合物可通过采用药学上常用的或现有的制剂工艺制成相应的剂型。
[0017]本发明的药物组合物，根据所需制备的剂型的需要，可含有药学上可用的磁性纳米材料、缓释材料、靶向性结合蛋白等辅料。
[0018]其中,所述磁性纳米材料可以选自纳米铁、Fe304、Y-Fe3O4,以及其他金属铁氧体、锰锌铁氧体和二氧化硅包裹的纳米磁性微球中一种或几种。
[0019]所述缓释材料可以选自但不限于聚乳酸羟基乙酸、聚乙烯醇、明胶中的一种或几种。
[0020]所述靶向性结合蛋白可以选自人源化抗体、配体、结合蛋白、凝集素、小分子化合物中的一种或几种，优选为结合蛋白、凝集素和人源化抗体的一种或几种。本【技术领域】，靶向性是依据病变性质而定的，如脉管性疾病选择的内皮细胞生物靶标是Von Willebrand因子、VEGFR-1、VEGFR-2和Tie2等；肿瘤细胞群生物靶标可以是CD44、CD133、ALDHl、EGFR、SCCA等；而干细胞群生物靶标是⑶34、⑶14、⑶105和⑶133等。针对上述生物靶标，本领域技术人员可选择相应的抗体。
[0021]结合蛋白是指一类能与细胞群生物靶标特异性结合的蛋白质。例如，蛋白A(staphylococcal protein A ；SPA)和蛋白G是一类非抗体结合蛋白，能与大多数类型的IgG的Fe段结合，已经被广泛用于磁性细胞间接分选。近年来陆续发现了其它的结合蛋白(Skerra A, 2007),如AdNectin特异性结合VEGF-R2, Avimer特异性结合IL-6、小分子化合物Plerixafor特异性结合CXCR4等,也可用于祀向性结合蛋白，从而使标记有博来霉素类抗肿瘤抗生素(例如平阳霉素)的磁粒与靶向细胞特异性结合而发挥杀伤作用。
[0022]自然界中存在的凝集素，是一类能与糖结合的蛋白质，有刀豆素A(Conconvalina, ConA)> 麦胚素(Wheat germ agglutinin, WGA)、花生凝集素(Peanutagglutinin, PNA)、大豆凝集素(Soybean agglutinin, SBA)、双花扁豆凝集素(DBA)和荆豆凝集素I (Ulex europaeus Ilectin)等,DBA主要结合各种组织血管内皮细胞,荆豆凝集素I能与内皮细胞表面的左旋岩藻糖残基(L-fucosyl)结合。
[0023]一种例子中，本发明的药物组合物可通过如下方法制成注射液针剂:按配比称取博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺素和肾上腺糖皮质激素，并使用各自的增溶剂将三者分别完全溶解后，混合 ，配制成混合溶液，用PH值调节剂调节pH为4.0~6.5，得到注射液针剂。
[0024]一种例子中，本发明的药物组合物可通过如下方法制成冻干粉针剂:按配比称取博来霉素类抗肿瘤抗生素和肾上腺素，使用水完全溶解，混合，配制成混合水溶液，用PH值调节剂调节pH为4.0~6.5，进行冷冻干燥，得到含肾上腺素的冻干粉针剂作为A瓶，肾上腺糖皮质激素如地塞米松注射液作为B瓶备用。
[0025]一种例子中，本发明的药物组合物可采用如下方法制成白蛋白微球制剂:按照配比称取博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺糖皮质激素，使用各自的增溶剂将二者分别完全溶解后，混合，向其中加入肾上腺素，得到混合溶液，然后用乳化固化法制备白蛋白微球制剂。乳化固化法可以采用如下的具体操作:将得到的混合溶液与质量浓度为25%的白蛋白溶液充分混匀，加入到菜油中进行乳化后，再加入到140°C大豆油中固化，冷却后用石油醚和乙醚洗涤，最后干燥、收集，得到白蛋白微球制剂。
[0026]一种例子中，本发明的药物组合物可采用如下方法制成磁性纳米微球:1)按照配比称取博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺糖皮质激素，使用各自的增溶剂将二者分别完全溶解后，混合，向其中加入肾上腺素，得到混合溶液；2)将封闭剂与磁性纳米材料(优选二氧化硅纳米磁性微球)以适当比例溶于水溶液中，搅拌并加入I)的混合溶液中，然后缓慢加入含Span85的液状石蜡，乳化后冰浴，并依次加入甲醛和异丙醇，搅拌后过滤，用无水乙醚和丙酮洗涤，干燥、过筛，获得磁性纳米微球制剂。
[0027]一种例子中，本发明的药物组合物可采用如下方法制成缓释型磁性纳米微球:1)按照配比称取博来霉素类抗肿瘤抗生素、肾上腺糖皮质激素，使用各自的增溶剂将二者分别完全溶解后，混合，向其中加入肾上腺素，得到混合溶液；2)将溶有磁性纳米材料和聚乳酸羟基乙酸(PLGA)共聚物的二氯甲烷溶液预先置于初乳化反应器中，之后将I)中的混合溶液加入其中，高速搅拌制备油包水的复方平阳霉素初乳，然后将其缓缓加入聚乙烯醇(PVA)水溶液中，搅拌形成水包油包水的复乳，降低搅拌速度，逐步固化得到PLGA微球。洗涤后冷冻干燥法干燥，得到缓释型磁性纳米微球制剂。
[0028]一种例子中，本发明的药物组合物可采用如下方法制成靶向性磁性纳米微球制剂:首先，按照前文所述的方法制成磁性纳米微球或缓释型磁性纳米微球，在干燥前，将结合蛋白溶液和纳米微球混合，将结合蛋白黏附于纳米微球表面，洗涤后冷冻干燥法干燥，得到结合蛋白靶向型磁性纳米微球制剂。
[0029]本发明提供的药物组合物，可以通过瘤腔注射、动脉注射、静脉注射等方式进行治疗。治疗前可对本发明的药物组合物产品进行稀释至合适剂量。例如，I)瘤腔注射时，对于治疗小型脉管畸形如静脉畸形和淋巴管畸形，可用生理盐水2-4ml溶解本发明的药物组合物4-8mg，作缓慢瘤腔注射；对于大型静脉畸形，可用生理盐水4-8ml溶解本发明的药物组合物4-16mg，作缓慢瘤腔注射；间歇期15-30天可重复注射，5次为一个疗程，总剂量不超过240mg ;皮肤癌和头颈部鳞状细胞癌的瘤腔注射浓度以lmg/ml为佳。2)动脉注射时，用加有抗凝剂的生理盐水3-25ml溶解本发明的药物组合物4-8mg，作一次动脉内注射；成人每次剂量8mg,脉管畸形每2-4周给药I次，显示疗效剂量16-40mg ;恶性肿瘤每周给药3_5次，显示疗效剂量16-80mg。3)静脉注射时，用生理盐水或葡萄糖液4-20ml溶解本发明的药物组合物4-16mg,作缓慢静脉注射；脉管畸形每2-4周给药I次,显示疗效剂量16_40mg ；恶性肿瘤每周给药3-5 次，显示疗效剂量16-80mg。
[0030]与现有相比，本发明的技术方案具有如下有益效果:
[0031]目前，临床上所使用的平阳霉素联合地塞米松和利多卡因的“三联药物”，其利多卡因作为一种局部麻醉药物，与平阳霉素配伍仅仅减少了平阳霉素注射后的局部疼痛刺激，对脉管畸形和肿瘤的治疗并不帮助，无协同作用，而且还增加了过敏性休克的风险。与现有技术相比，本发明提供的药物组合物(可称之为“新三联组合物”)中，不含有利多卡因，添加了一定量的肾上腺素，肾上腺素可收缩注射区域的血管，延缓博来霉素类抗肿瘤抗生素(如平阳霉素)进入全身血循环，有利于维持病变组织的药效浓度，同时也减少出血；而且肾上腺素协同地塞米松，可预防和减轻平阳霉素可能导致的过敏性休克、呼吸困难和高热等严重的不良反应。
[0032]本发明的药物组合物可制备成白蛋白微球，可进一步延缓博来霉素类抗肿瘤抗生素(如平阳霉素)吸收进入血循环；而通过黏附于磁性纳米微粒上，本发明的药物组合物可制备成磁性纳米微球制剂、缓释型磁性纳米微球制剂和靶向型磁性纳米微球制剂。患者注射后，带有磁性的纳米微球在外加磁力(例如，在生物体外辅以磁力装置施加磁力对病灶区内的磁性复方药物微球固位)的作用下停留于病灶区,而靶向性磁性纳米微球制剂,通过结合蛋白、凝集素或人源化抗体与靶向细胞特异性结合，可发挥更好的杀伤作用。本发明的药物组合物制成具有磁性的纳米微球制剂尤其适用于血流丰富的动静脉型血管畸形。
[0033]本发明提供的药物组合物，应用于脉管性疾病和肿瘤瘤腔注射治疗，在无局部麻醉情况下，患者诉注射区有轻微疼痛，但是可以耐受。注射后患者皆未服用止痛药，注射后患区缓慢肿胀，两周左右开始逐渐消退。由于本发明药物组合物中不含利多卡因，所以没有麻醉药物注射后的麻木感和过敏性休克的风险，而且本发明药物组合物中的肾上腺素可有效收缩局部血管，减少血流速度，从而延缓病灶区域内的药物进入血循环、增加药物在瘤腔内停留时间，改善治疗效果。另外，本发明的药物组合物能有效地减少过敏性休克风险。



[0034]图1是本发明产品复方平阳霉素注射液配制后的装于瓶中的形态图；
[0035]图2A、图2B分别是本发明产品应用于治疗舌静脉畸形时的注射前后的效果图；
[0036]图3A、图3B分别是本发明产品应用于治疗下唇静脉畸形时的注射前后的效果图；
[0037]图4A-4D，其中，图4A、图4C分别是患有右面颊部静脉及淋巴管混合畸形的患者右面颊正侧面照片，图4B、图4D分别是用本发明产品治疗后，患者右面颊正侧面照片。

[0038]下面结合实施例对本发明作进一步说明。
[0039]实施例1.制备复方平阳霉素注射剂
[0040]按如下步骤制备:
[0041] 称取平阳霉素、地塞米松和肾上腺素，使用水溶解平阳霉素和地塞米松，用盐酸溶解肾上腺素后，配制成混合水溶液；然后用盐酸和碳酸氢钠调节pH为4.0~6.5，制成复方平阳霉素注射液。该复方平阳霉素注射液中，所含有的平阳霉素、地塞米松和肾上腺素的质量配比为2:1:0.0001，这三种物质的质量之和在所制得的注射液中所占的质量百分比为0.3%。所制得的复方平阳霉素注射液可直接用于病灶瘤腔的直接注射，也可依照医嘱用生理盐水或葡萄糖注射液稀释后注射。
[0042]实施例2.制备复方平阳霉素注射剂
[0043]应用平阳霉素冻干粉针剂(购自天津太河制药有限公司)作为A瓶，备用；应用肾上腺素注射液(购自北京永康药业有限公司)和地塞米松注射液(购自河南润弘制药股份有限公司)按照比例混合作为B瓶，称之为肾上腺素地塞米松注射液，备用；将平阳霉素冻干粉针剂、和含有肾上腺素的地塞米松注射液混合，制成复方平阳霉素注射液，该复方平阳霉素注射液中，所含有的平阳霉素、地塞米松和肾上腺素的质量配比为2:1.25:0.0001，这三种物质的质量之和在所制得的复方平阳霉素注射液中所占的质量比例为0.298%。配制好的注射液装于瓶中的外观形态图片见附图1。该复方平阳霉素注射液可直接用于病灶瘤腔的直接注射，也可依照医嘱用生理盐水或葡萄糖注射液稀释后注射。实施例2的配制方法可作为实施例1的替代配置方法。
[0044]实施例3.制备复方平阳霉素冻干粉注射剂
[0045]按如下步骤制备:
[0046]称取平阳霉素、地塞米松和肾上腺素，使用水溶解平阳霉素和地塞米松，盐酸溶解肾上腺素后，配制成混合溶液，然后用盐酸和碳酸氢钠调节pH为4.0~6.5,分装后进行冷冻干燥，得到复方平阳霉素冻干粉针剂。该复方平阳霉素冻干粉针剂，其中所含的平阳霉素、地塞米松、肾上腺素三者的质量比为8:5:0.0001，三者质量之和在复方平阳霉素冻干粉针剂中的比例约为85%。将冻干粉针剂分装于瓶中，每瓶含有平阳霉素8mg，地塞米松5mg，肾上腺素0.0OOlmgo使用时将复方平阳霉素冻干粉针剂用生理盐水或葡萄糖注射液溶解，制成复方平阳霉素注射液使用。
[0047]实施例4.制备复方平阳霉素白蛋白微球
[0048]按如下步骤制备:
[0049]I)称取平阳霉素、肾上腺素和地塞米松，使用水溶解平阳霉素和地塞米松，使用盐酸溶解肾上腺素，混合，制得复方平阳霉素溶液；
[0050]2)用乳化固化法制备复方平阳霉素白蛋白微球:将步骤I)的复方平阳霉素溶液与质量浓度20%的人血白蛋白溶液充分混匀，超声匀化后，应用戊二醛固化后，反复洗涤，最后干燥收集即得复方平阳霉素白蛋白微球。该复方平阳霉素白蛋白微球，其中所含的平阳霉素、地塞米松、肾上腺素三者的质量比为8:5:0.0001，三者质量之和在复方平阳霉素白蛋白微球中的比例约为60%。将复方平阳霉素白蛋白微球分装于瓶中，每瓶含有平阳霉素8mg、地塞米松5mg、肾上腺素0.0OOlmg。
[0051]实施例5.制备复方平阳霉素磁性纳米微球
[0052]按如下步骤制备:
[0053]将封闭剂海藻酸钠与二氧化硅纳米磁性微球以适当比例溶于水溶液中，搅拌并加入按照实施例4中步骤I )的方法配制的复方平阳霉素溶液。然后缓慢加入含Span85的液状石蜡，乳化后冰浴，依次加入甲醛和异丙醇，搅拌后过滤，用无水乙醚和丙酮洗涤，干燥、过筛，获得复方平阳霉素磁性纳米微球。该复方平阳霉素磁性纳米微球制剂，其中所含的平阳霉素、地塞米松、肾上腺素三者的质量比为8:2:0.0001，三者质量之和在复方平阳霉素磁性纳米微球制剂中的比例约为30%。将微球制剂分装于瓶中，每瓶含有平阳霉素8mg，地塞米松2mg，肾上腺素0.0OOlmg。
[0054]实施例6.制备复方平阳霉素缓释型磁性纳米微球制剂
[0055]按如下步骤制备:
[0056]I)按照实施例4中步骤I)的方法配制复方平阳霉素溶液；
[0057]2)将溶有碳包铁(FeOC)纳米微球和聚乳酸羟基乙酸(PLGA)共聚物的二氯甲烷溶液置于初乳反应器中，将步骤I)配好的复方平阳霉素溶液加至初乳反应器中，高速搅拌制备油包水的复方平阳霉素初乳，然后将其缓缓加入聚乙烯醇(PVA)水溶液中，搅拌形成水包油包水的复乳，再降低搅拌速度，逐步固化得到复方平阳霉素PLGA微球。洗涤后，冷冻干燥法干燥，得到复方平阳霉素缓释型磁性纳米微球制剂。该复方平阳霉素缓释型磁性纳米微球制剂，其中所含的平阳霉素、地塞米松磷酸钠、肾上腺素三者的质量比为8:5:0.0001，三者质量之和在复方平阳霉素缓释型磁性纳米微球制剂中的比例约为28%。将微球制剂分装于瓶中，每瓶含有平阳霉素8mg，地塞米松磷酸钠5mg，肾上腺素0.0OOlmg。
[0058]实施例7.制备复方平阳霉素靶向型磁性纳米微球制剂
[0059]按如下步骤制备:
[0060]按照实施例5的方法制备复方平阳霉素磁性纳米微球，在进行干燥步骤之前，将双花扁豆凝集素(DBA)溶液与复方平阳霉素磁性纳米微球混合，将双花扁豆凝集素(DBA)黏附于纳米微球表面，洗涤后，冷冻干燥法干燥，得到复方平阳霉素靶向型磁性纳米微球制剂。该复方平阳霉素靶向性磁性纳米微球制剂，其中所含的平阳霉素、地塞米松磷酸钠、肾上腺素三者的质量比为8:2:0.0001，三者质量之和在复方平阳霉素靶向性磁性纳米微球制剂中的比例约为28%。将微球制剂分装于瓶中，每瓶含有平阳霉素8mg)，地塞米松磷酸钠2mg，肾上腺素 0.0OOlmg。
[0061]应用例
[0062]本发明的药物组合物在治疗脉管性疾病和肿瘤中具有很好的效果，下面介绍几个典型应用例。
[0063]应用例1:本发明药物组合物应用于舌尖静脉畸形治疗
[0064]王某，治疗前其舌尖显现畸形静脉，呈青紫色隆起，采用复方平阳霉素注射液进行治疗，注射前用生理盐水将其稀释成每0.5ml含有平阳霉素lmg，地塞米松0.625mg,肾上腺素0.00005mg的注射液，用稀释后的注射液0.5ml进行瘤腔注射，两周后重复注射一次。结果发现患者舌尖青紫色隆起基本消退，注射前后的患者舌尖照片可分别参见附图2A、2B。治疗过程中，患者未出现过敏性休克、呼吸困难和高热等严重的不良反应。
[0065]本例所用的复方平阳霉素注射液其配制方法可借鉴实施例2的方法步骤进行配制。
[0066]应用例2:本发明的药物组合物应用于右下唇静脉畸形治疗
[0067]李某，治疗前其右下唇显现畸形静脉青紫色隆起和肥厚；采用复方平阳霉素注射液进行治疗，注射前将复方平阳霉素注射液用生理盐水稀释成每3.5ml含有平阳霉素7mg，地塞米松4.3755mg,肾上腺素0.00035mg的注射液，用稀释后的注射液3.5ml瘤腔注射，两周后重复注射一次。结果发现患者右下唇隆起基本消退，两侧下唇接近对称，治疗前后的患者唇部照片分别将附图3A、3B。治疗过程中，患者未出现过敏性休克、呼吸困难和高热等严重的不良反应。
[0068]本例所用的复方平阳霉素注射液其配制方法可借鉴实施例2的方法进行配制。
[0069]应用例3:本发明药物组合物应用于颊静脉及淋巴管混合畸形治疗
[0070]周某，治疗前其右面颊部明显肥厚，皮肤表面显现畸形静脉青紫色改变。采用复方平阳霉素注射剂进行治疗，注射前对其进行稀释，使得每瓶4ml含有平阳霉素为8mg、地塞米松为5mg、肾上腺素为0.002mg。采用该注射液进行治疗，治疗时，用该稀释后的注射液4ml瘤腔注射，4周后重复注射一次。结果发现，患者右面颊部肥厚显著减轻，皮肤青紫色区域基本消退，治疗前患者右面颊部静脉及淋巴管混合畸形正面、侧面照片分别见图4A、4C，治疗后的右面颊部正面、侧面照片分别将图4B、4D。治疗过程中，患者未出现过敏性休克、呼吸困难和闻热等严重的不良反应。
[0071]本例所用的复方平阳霉素注射液其配制方法可借鉴实施例1的方法进行配制。
[0072]应用例4:本发明药物组合物应用于上颌牙龈鳞状细胞癌治疗
[0073]朱某，治疗前其上颌牙龈肿物。采用复方平阳霉素注射剂进行治疗，治疗前用生理盐水稀释，稀释后的注射液每8ml含平阳霉素8mg，地塞米松10mg，肾上腺素0.0OOlmg。治疗时，用该稀释后的注射液8ml瘤腔注射。经治疗，患者牙龈肿物得以缓解。治疗过程中，患者未出现过敏性休克、呼吸困难和高热等严重的不良反应。
[0074]本例所用的复方平阳霉素注射液其配制方法可借鉴实施例1的方法进行配制。
[0075]以上应用例所用的复方平阳霉素注射剂也可以采用其他剂型的复方制剂，这些剂型例如是复方平阳霉素冻干粉注射剂、微球制剂，经过稀释溶解后使用。
[0076]上述实施例中所用的物质，若未进行特别说明，均采用现有的可从市面购得的物质；制备方法中未进行特别说明的内容均是本领域技术人员已知晓的或可从现有技术中获取的技术。
[0077]以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰 ，均仍属于本发明技术方案的范围内。