专利名称：制备乳状液及相关悬浮液和颗粒的乳化方法基于亲水性乳化剂的乳液制备技术--剂在水中法，是指将一定量的乳化剂溶于水相，然后将油相加入乳化剂水溶液，匀浆形成乳状液的方法。该方法广泛运用于制备水包油及水包油包固体乳化体系，也是二步乳化法制备水包油包水多重乳液的重要步骤。剂在水中法的主要不足是制备出的乳液稳定性较差，尤其当采用聚乙烯醇等分子间较易通过氢键结合的乳化剂时，液滴之间较易相互粘连，导致乳液发生絮凝或聚结并最终发生破乳；同时，由于稳定性问题，也使此方法无法以同一油水体系制备出各种液滴为所需大小的乳状液对一定的油水体系，当乳液液滴为特定尺寸时，保持乳液稳定需要乳化剂浓度与油水比的控制在合适的范围内，而制备乳液液滴达到此尺寸的乳状液也需选用特定的乳化剂浓度和油水比数值，这样的油水比和乳化剂浓度可能不利于乳状液的稳定；在剂在水中法制备乳状液的全过程中，选用的乳化剂浓度和油水比只能为某一定值，往往无法既满足乳液液滴达到所需尺寸又满足乳状液较为稳定的要求。因此，无法制备多种乳液液滴为特定尺寸同时又较为稳定的乳状液。采用剂在水中法制备的乳状液，还可进一步通过溶剂提取法固化油相液滴，制备悬浮体系；该悬浮液再通过过滤或离心分离，可制备细微颗粒，用于药物的包载与控制释放等领域。剂在水中法制备悬浮液和细微颗粒的缺点是颗粒粒径可控性较差，并且颗粒间粘连较为严重。
本发明的目的在于提供一种制备乳状液及相关悬浮液和颗粒的乳化技术，该方法制得的乳状液不粘连、不破乳；由它可进一步制成粒径可控、不粘连、用作药物控释系统的微粒及悬浮体系。为达到上述目的，本发明是通过下述技术方案实现的以包括聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、普朗尼克、吐温、匹潘、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠类亲水性乳化剂的水溶液为水相，以包括乙酸乙脂、二氯甲烷、正己烷、植物油、矿物油、四氯化碳、氯仿及它们与药物、树脂的混合体系为油相，制备水包油相体系乳状液及相关悬浮液和颗粒，其特征在于首先以浓度为0.1％-20％的乳化剂水溶液为外水相，在500-18000rpm的匀浆或在5-100W的超声下，按1∶2-1∶500的油水比加入油相体系形成初步匀浆；将初步匀浆在100-2000rpm的搅拌下，加入水中或加入溶有与初步匀浆相同的乳化剂的水相溶液中(此水溶液中乳化剂的浓度低于初步匀浆中乳化剂的浓度)制备液滴不粘连、粒径可控的乳状液；当此乳状液的油相体系中含有树脂、药物时，可对所得的乳状液采用溶剂提取法去除油相溶剂，制备悬浮颗粒不粘连、粒径可控的悬浮体系；对此悬浮液再进行过滤或离心分离，可得到分散均匀的微粒。上述油相体系为纯油相溶剂、油相溶液、油包固体悬浮体系或油包水乳化体系。上述高分子树脂包括非生物可降解材料如聚苯乙烯类树脂、聚丙烯酰胺类树脂(如Eudragit)、聚丙烯酸类树脂(如Carbopol)、改性纤维素类树脂(如乙基纤维素)、异丁烯酸甲酯以及生物可降解树脂包括聚α-羟基酸(如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物)、聚β-羟基酸(如聚羟基丁酸和聚羟基戊酸)、交链聚酯(如聚丙交脂、聚乙交脂、乙交脂-丙交脂共聚物、聚己内脂)、聚氰基丙烯酸烷基脂、聚原酸脂、聚酐、聚氨基酸。本发明的优点在于采用此乳化技术制备乳状液，可明显提高采用包括聚乙烯醇在内的多种乳化剂所制备的乳液的稳定性，大量减少液滴的粘连、絮凝引起的乳液破坏；可以以同一油水体系获得平均液滴尺寸各异的多种稳定的乳状液。以上述方法获得的乳状液进一步制备的悬浮体系固相颗粒粘连较少，颗粒尺寸可控；此外，采用本乳化方法并配合一定的溶剂去除方法，可以以较低分子量的树脂制备出较大尺寸的颗粒及其悬浮系统，应用于药物的缓释和控制释放领域。


附图1本发明实施例2制备的载有黄体酮的聚乳酸微粒的显微照片；附图2本发明实施例3制备的包载水杨酸的乳酸-乙醇酸共聚物树脂载药微粒的显微照片；附图3本发明实施例4制备的包载牛血清蛋白的乳酸-乙醇酸共聚物树脂载药微粒的电镜照片。

实施例2水包油法制备包载黄体酮的聚乳酸载药微粒及其悬浮体系(1)制备聚乳酸油相溶液将0.9g聚乳酸(Mw32,216)和0.1g黄体酮溶于8mL二氯甲烷形成包含药物的树脂油相溶液；(2)制备初步乳状液将此悬浮液加入80mL 0.1％聚乙烯醇水溶液。采用匀化器对所得混合物进行匀浆(搅拌速度为5,000rpm，匀化时间为1分钟)，制备水包油乳状液(初步乳液)；(3)稀释搅拌初乳，形成稳定的水包油包固体乳化体系在转速为200rpm的机械搅拌下，将所得乳液缓慢加入2,000mL去离子水中，形成稀释的乳液体系；(4)继续搅拌乳液体系，在减压条件下(0.1atm)，挥发油相溶剂，固化油相液滴，得到包含聚乳酸颗粒的悬浮体系，将所得悬浮体系进行离心分离(离心力400×g力)，分离出悬浮微粒，将50mg所得微粒加入25mL 1％的甘露糖醇溶液，对所得体系进行冷冻干燥，得到微粒冻干粉。
以光学显微镜观察得到载药颗粒的形貌和尺寸，通过Polaroid显微照相机拍照得到显微照片(附图1)。由附图1可见，冻干微粒为粒径为50-80μm的微球，微粒间粘连较少。
实施例3水包油包固体法制备包载水杨酸的乳酸-乙醇酸共聚物树脂载药微粒及其悬浮体系
(1)制备油包固体悬浮体系将25.05g乳酸-乙醇酸共聚物树脂(乳酸与乙醇酸链段摩尔比为75∶25，Mw10,091)溶于32mL二氯甲烷形成树脂油相溶液，将2.5g水杨酸加入树脂油相溶液，对所得混合物超声五次，每次超声50秒(超声发生器输出功率为20W)，形成油包水杨酸固体悬浮体系；(2)匀浆混合物，形成初乳将此悬浮液加入320mL 0.2％聚乙烯醇水溶液，采用匀化器对所得混合物进行匀浆(搅拌速度为5,000rpm，匀化时间为1分钟)，制备水包油包固体乳状液(初步乳液)；(3)稀释搅拌初乳，形成稳定的水包油包固体乳液体系在转速为250rpm的机械搅拌下，将所得乳状液缓慢加入8,000mL 0.05％的聚乙烯醇水溶液中，形成稀释的乳液体系；(4)继续搅拌乳液体系，在常压条件下，挥发油相溶剂，固化油相液滴，得到包含乳酸-乙醇酸共聚物载药微粒的悬浮体系，将所得悬浮体系进行离心分离(离心力400×g力)，分离出悬浮微粒，将50mg所得微粒加入25mL 1％的甘露糖醇溶液，对所得体系进行冷冻干燥，得到微粒冻干粉。
以光学显微镜观察得到载药颗粒的形貌和尺寸，通过Polaroid显微照相机拍照得到显微照片(附图2)。由附图2可见，冻干微粒为粒径为30-60μm的微球(每个网格的尺寸为12×12μm)，微粒间粘连较少。
实施例4水包油包水法制备包载牛血清蛋白的乳酸-乙醇酸共聚物树脂载药微粒及其悬浮体系(1)制备油包水乳液体系将乳酸-乙醇酸共聚物(乳酸与乙醇酸链段摩尔比为75∶25，Mw10,091)25.4312g溶解于32mL二氯甲烷溶液中形成油相树脂溶液。牛血清蛋白300mg溶解于3mL蒸馏水中，对所得混合物超声五次，每次超声50秒(超声发生器输出功率为20W)，形成水包油乳液作为油相；(2)匀浆混合物，形成初乳将此乳状液加入320mL 0.1％聚乙烯醇水溶液中，采用匀化器对所得混合物进行匀浆(搅拌速度为5,000rpm，匀化时间为2分钟)，制备水包油包水初乳；(3)稀释搅拌油水混合体系，形成稳定的水包油包水乳化体系在转速为150rpm的机械搅拌下，将所得乳液缓慢加入8,000mL 0.2M pH3.0的磷酸缓冲溶液，形成稀释的乳液体系；(4)挥发油相溶剂，得到载药微粒及其悬浮体系对所得乳液，继续以150rpm的转速进行机械搅拌，缓慢挥发油相溶剂3小时，固化液滴形成包含固体微粒的悬浮体系，将所得悬浮体系进行离心分离(离心力400×g力)，分离出悬浮的载药微粒，将50mg所得颗粒加入25mL 1％的甘露糖醇溶液，对所得体系进行冷冻干燥，得到微粒冻干粉。
以扫描电子显微镜观察载药微粒的尺寸和形貌将载药微粒堆放于铝制样品台上喷金90秒，然后在扫描电子显微镜下观察，并显微拍照。由附图3载药微粒的显微照片可见，冻干微粒为粒径为40-70μm的微球，微粒间粘连较少。


本发明公开了一种制备乳状液及相关悬浮液和颗粒的乳化方法。该方法以聚乙烯醇等的水溶液为水相，以二氯甲烷等及其与药物、树脂的混合物为油相，制备乳状液及相关悬浮液和颗粒。其特征在于，在搅拌下将油相加入外水相形成初步匀浆；然后将初步匀浆在搅拌下，加入水中或加入溶有与初步匀浆相同的乳化剂的水相溶液中，制备乳状液；当乳状液的油相体系中含有树脂、药物时，可进一步制备悬浮体系及微米颗粒。本发明的优点在于制备的乳状液稳定性好，液滴粒径可控、粘连少、乳液不易破坏；悬浮体系及分离出的固相颗粒粘连较少，颗粒尺寸均匀可控；可以较低分子量的树脂制备出较大尺寸的颗粒及其悬浮系统，应用于药物的缓释和控制释放领域。