专利名称:一种新型高分子脂质体及其制备方法脂质体(liposome)是由磷脂或其他类脂化合物双层膜构成的,当两性分子如磷 脂和鞘脂分散于水相时,分子的疏水尾部倾向于聚集在一起,避开水相,而亲水头部暴露 在水相,形成具有双分子层结构的的封闭囊泡。脂质体是目前用做药物基因载体常见的制 剂手段之一。但是以传统的卵磷脂、胆固醇制备的常规脂质体在体内多被网状内皮系统 (reticuloendothelial system, RES)吞噬,在血液循环中驻留时间较短。并且其物理化 学稳定性差,储存和应用过程中容易发生融合聚集,疏水性药物包封率低,包封药物容易泄 漏;药物突释,官能团少,不易进行表面修饰,无靶向性、功能单一;用做基因载体时基因转 染效率仍显著低于病毒载体;制备和纯化步骤多等。近年来,开发新型脂质体的研究受到广 泛关注。王汉杰等(Hanjie Wang, Peiqi Zhao, Xiaofei Liang, et al. Folate-PEG coated cationic modified chitosan-Cholesterol liposomes for tumor-targeted drug delivery [J]. Biomaterials, 2010, 31 (14) :4129-2138)使用聚乙二醇(PEG)及叶酸修饰的 赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐(0QLCQ代替卵磷脂,与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散 法制备了一种高分子脂质体,聚乙二醇修饰延长了高分子脂质体在血液中的驻留时间,叶 酸修饰赋予了高分子脂质体靶向性能。这种高分子脂质体与传统脂质体相比具有较好的缓 控释功能,较高的药物包封率,更高的物理化学稳定性,并且由于其表面带正电,可吸附携 带基因,用做基因载体。但是由于赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐分子链上含有大量氨基,使 制备的高分子脂质体具有很强的正电性,因而使其具有很大的细胞毒性,限制了其应用。
鉴于目前脂质体存在的缺陷,为了使脂质体更好的应用于药物基因载体,本发明 提供一种^ta正电性低,细胞毒性小,粒径更均勻的新型高分子脂质体及其制备方法。γ -聚谷氨酸(Y -Polyglutamic acid, y -PGA)是由L-谷氨酸、D-谷氨酸通过 Y -酰胺键结合形成的一种水溶性高分子氨基酸聚合物,具有良好的生物相容性和生物降 解性,可食用,在体内降解产物为氨基酸,对人体无毒害。对Y-聚谷氨酸进行双亲性改性 后,可与胆固醇制备一种高分子脂质体,这种高分子脂质体具有操作简便、适用性强、成本 低的优点,并且粒径分布更为均勻,体系稳定,由于Y -聚谷氨酸侧链含有大量的羧基,容 易进行多功能化且羧基带有负电性,所以其细胞毒性较低。这种高分子脂质体可同时或分 别包载水溶性、油溶性和双亲性物质,包括药物、基因、磁性颗粒和量子点等,并且在高分子 脂质体表面可连接多种靶向制剂。本发明首先利用Y-聚谷氨酸(重均分子量30000-40000)与二甲基环氧丙基 十八烷基氯化铵反应制备了一种双亲性高分子Y-聚谷氨酸十八烷基季铵盐(OQPGA),与赖氨酸壳聚糖十八烷基季铵盐相比,由于Y-聚谷氨酸十八烷基季铵盐分子链上正电性基 团少,使其电性相对较低,因而用做载体时具有较小的细胞毒性。然后利用Y-聚谷氨酸 十八烷基季铵盐与胆固醇通过反相蒸发法或薄膜分散法制备了这种新型高分子脂质体。如 图3粒度分析测试结果所示,制备的这种高分子脂质体粒径小于150nm,可以在血液中自由 运行。如图2透射照片所示,其粒径均勻,分散性好。如图4的kta电位分析图,Zeta电 位正电性较低,因而可降低正电性造成的细胞毒性。本发明的技术方案如下本发明的一种新型高分子脂质体,是二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵与聚谷 氨酸反应,形成Y-聚谷氨酸十八烷基季铵盐,结构式如下本发明涉及一种新型高分子脂质体及其制备方法,通过二甲基环氧丙基十八烷基氯化铵与γ-聚谷氨酸反应,形成一种双亲性高分子γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐。然后将γ-聚谷氨酸十八烷基季铵盐、胆固醇按照不同质量比溶解在二氯甲烷中,按照反相蒸发法或薄膜分散法制备形成高分子脂质体。与现有产品和技术相比,本发明的特点在于整个制备过程简单,适合于产业化生产;制备的产物具有粒径均匀可控,有效粒径在70~130nm;表面正电性低,Zeta电位在6~8mV;制剂稳定性好,制备工艺简单等特点。
一种新型高分子脂质体及其制备方法
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