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取代的3-苯基-5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮及其抑制激素敏感性脂酶的用途制作方法

  • 专利名称
    取代的3-苯基-5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮及其抑制激素敏感性脂酶的用途制作方法
  • 发明者
    K·舒纳芬格, S·派特里, G·穆勒, K-H·巴林豪斯
  • 公开日
    2003年5月7日
  • 申请日期
    2001年2月20日
  • 优先权日
    2000年3月7日
  • 申请人
    阿文蒂斯药物德国有限公司
  • 文档编号
    A61P3/10GK1416424SQ01806215
  • 关键字
  • 权利要求
    1.式1化合物 其中R1是C1-C6-烷基、C3-C9-环烷基,这两种基团有可能被苯基、C1-C4-烷氧基、S-C1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2取代一次或多次,苯基本身有可能被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、CF3取代一次或多次;R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、硝基、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基;C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基或O-C3-C8-环烷基,它们各自可以被卤素、CF3、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代一次、两次或三次;2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7,其条件是R2、R3、R4和R5不同时是氢,并且R2、R3、R4或R5的至少一个是2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7,其中R6是氢、C1-C4-烷基或C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,其中芳基可以被卤素、CF3、C1-C8-烷氧基或C1-C4-烷基取代;A是单键、COn、SOn或CONH;n是1或2;R7是氢;C1-C18-烷基或C2-C18-烯基,它们各自可以被C1-C4-烷基、卤素、CF3、C1-C4-烷氧基、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、C1-C4-烷氧羰基、C6-C12-芳基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-芳基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基或氧代取代一至三次,其中芳基继而可以被卤素、C1-C4-烷基、氨基磺酰基或甲硫基取代;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-烯基、C6-C10-芳基、联苯基、联苯基-C1-C4-烷基、二氢茚基,它们各自可以被C1-C18-烷基、C1-C18-烷氧基、C3-C8-环烷基、COOH、羟基、C1-C4-烷基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、硝基、氰基、C6-C10-芳基、氟磺酰基、C1-C6-烷氧羰基、C6-C10-芳基磺酰氧基、吡啶基、NHSO2-C6-C10-芳基、卤素、CF3或OCF3取代一次或两次,其中烷基可以再次被C1-C4-烷氧羰基、CF3或羧基取代,芳基可以再次被卤素、CF3或C1-C4-烷氧基取代;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0、1、2或3,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷硫基或硝基取代,其中苯并稠合的芳基可以继而被卤素、C1-C4-烷氧基或CF3取代,芳烷基中的烷基可以被甲氧基和CF3取代,和它们在药理学上适合的盐和酸加成盐2.如权利要求1所要求保护的式1化合物,其中R1是C1-C4-烷基3.如权利要求1或2所要求保护的式1化合物,其中R1是甲基4.如权利要求1至3所要求保护的式1化合物,其中R5是氢5.如权利要求1至4所要求保护的式1化合物,其中R2是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基或氨基6.如权利要求1至5所要求保护的式1化合物,其中R3是氢、C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基,它可以在芳基部分被卤素取代,或者是NR6-A-R7,其中R6=氢或苄基,A=单键,R7=C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,它可以被卤素、CF3、氰基、苯基-C1-C4-烷氧基、CF3-苯氧基、C5-C8-环烷基或氟磺酰氧基取代;C1-C12-烷基,它可以被C1-C4-烷氧基、苯基、CF3或苯基-C1-C4-烷氧基取代;C2-C12-烯基或基团Het-(CH2)r-,其中r=0或1,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基或卤素取代7.如权利要求1至6所要求保护的式1化合物,其中R4是氢、2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯-1-基或C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基,它可以被卤素取代8.如权利要求1至7所要求保护的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢或甲基,A=单键,R7=氢;C1-C12-烷基,它可以被卤素取代一次或两次;C2-C18-烯基,它可以被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧羰基取代一次或两次;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,它可以被卤素、C1-C6-烷氧基、CF3、氰基、C5-C6-环烷基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基取代,其中芳基可以再次被卤素或CF3取代;C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基;或基团Het-(CH2)r-,其中r=1、2或3,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以被卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷氧羰基取代9.如权利要求1至8所要求保护的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-CO-,和R7=C1-C18-烷基,它可以被卤素、苯基、苯氧基、苯基羰基或C1-C4-烷氧羰基取代,其中苯氧基继而可以被甲基、卤素或甲硫基取代;C2-C18-烯基,它可以被C6-C10-芳基取代;C6-C10-芳基,它可以被卤素、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基、CF3、OCF3、氟磺酰基、C1-C4-烷氧羰基、苯氧基取代,其中芳基继而可以被C1-C4-烷氧基取代;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,其中烷基可以被甲氧基或CF3取代,芳基可以被卤素取代;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基、卤代苯基或卤代苄硫基取代,其中苯并稠合的芳基可以继而被卤素或甲氧基取代10.如权利要求1至9所要求保护的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-CO2-,和R7=C1-C18-烷基,它被CF3或苯基取代;C6-C10-芳基;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,它被C1-C4-烷基、卤素、CF3或OCF3、苄氧基或苯基取代;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0或1,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基或苄基取代11.如权利要求1至10所要求保护的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-SO2-,和R7=C1-C6-烷基,它可以被CF3取代;C2-C4-烯基,它可以被苯基取代;C6-C10-芳基,它可以被C1-C6-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基或苄基取代;被卤素取代的联苯基-C1-C4-烷基;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环12.如权利要求1至11所要求保护的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-CO-NH-,和R7=C1-C10-烷基,它可以被C1-C4-烷氧羰基、N(C1-C4-烷基)2或苯基取代,苯基可以继而被卤素或氨基磺酰基取代;C6-C10-芳基,它可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、苯氧基、OCF3、苄基或吡啶基取代,其中烷基可以再次被C1-C4-烷氧羰基或羧基取代;C5-C8-环烷基,它可以被羟基取代或二氢茚基;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0或1,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以被苄基取代13.制备如权利要求1至12所要求保护的式1化合物的方法,包含 使式2的肼与式3的氯甲酸酯或其他反应性碳酸酯衍生物反应,其中R1、R2、R3、R4和R5是如权利要求1至12所定义的,得到式4化合物,将其用光气、羰基二咪唑、二光气或三光气酰化,环化,如果需要通过原子团R2-R5的进一步化学修饰加以转化,例如还原硝基为氨基,随后酰化或烷基化,得到式1化合物14.用在药物中的如权利要求1至12所要求保护的式1化合物,该药物对激素敏感性脂酶HSL具有抑制作用15.用在药物中的如权利要求1至12所要求保护的式1化合物,该药物用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病或糖尿病综合征16.治疗非胰岛素依赖型糖尿病或糖尿病综合征的药物,包含至少一种如权利要求1至12所要求保护的式1化合物
  • 技术领域
    本发明涉及取代的3-苯基-5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮,它们对激素敏感性脂酶HSL显示抑制作用某些具有邻位取代的苯基环作为取代基或者具有稠合的五元或六元环的5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮具有驱肠虫(DE-A 2604110)和杀昆虫作用(DE-A26 03 877,EP-B0 048 040,EP-B0 067 471)某些具有邻位取代的苯基环作为取代基的5-苯氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮显示杀体内寄生虫的作用(EP-A0 419 918)本发明的目的是发现对激素敏感性脂酶HSL显示抑制作用的化合物这已经由式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮所实现 其中R1是C1-C6-烷基、C3-C9-环烷基,这两种基团有可能被苯基、C1-C4-烷氧基、S-C1-C4-烷基、N(C1-C4-烷基)2取代-次或多次,苯基本身有可能被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、CF3取代一次或多次;R2、R3、R4和R5彼此独立地是氢、卤素、硝基、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基;C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、C6-C10-芳基、C3-C8-环烷基或O-C3-C8-环烷基,它们各自可以被卤素、CF3、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代一次、两次或三次;2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7,其条件是R2、R3、R4和R5不同时是氢,并且R2、R3、R4或R5的至少一个是2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯-1-基或NR6-A-R7,其中R6是氢、C1-C4-烷基或C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,其中芳基可以被卤素、CF3、C1-C8-烷氧基或C1-C4-烷基取代;A是单键、COn、SOn或CONH;n是1或2;R7是氢;C1-C18-烷基或C2-C18-烯基,它们各自可以被C1-C4-烷基、卤素、CF3、C1-C4-烷氧基、N(C1-C4-烷基)2、-COOH、C1-C4-烷氧羰基、C6-C12-芳基、C6-C12-芳氧基、C6-C12-芳基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基或氧代取代一至三次,其中芳基继而可以被卤素、C1-C4-烷基、氨基磺酰基或甲硫基取代;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基、C5-C8-环烷基、C6-C10-芳基-C2-C6-烯基、C6-C10-芳基、联苯基、联苯基-C1-C4-烷基、二氢茚基,它们各自可以被C1-C18-烷基、C1-C18-烷氧基、C3-C8-环烷基、COOH、羟基、C1-C4-烷基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基、C6-C10-芳氧基、硝基、氰基、C6-C10-芳基、氟磺酰基、C1-C6-烷氧羰基、C6-C10-芳基磺酰氧基、吡啶基、NHSO2-C6-C10-芳基、卤素、CF3或OCF3取代一次或两次,其中烷基可以再次被C1-C4-烷氧羰基、CF3或羧基取代,芳基可以再次被卤素、CF3或C1-C4-烷氧基取代;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0、1、2或3,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷硫基或硝基取代,其中苯并稠合的芳基可以继而被卤素、C1-C4-烷氧基或CF3取代,芳烷基中的烷基可以被甲氧基和CF3取代,和它们在药理学上适合的盐和酸加成盐所述芳基原子团可以任选地被C1-C9-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、三氟甲基取代一次或多次所述环烷基原子团可以任选地被C1-C4-烷基、C6-C10-芳基取代一次或多次,所述烷基原子团可以被羟基、二-C1-C4-烷基氨基和氟取代卤素是氟、氯、溴,优选为氟和氯烷基、烯基、烷氧基等可以是支链或直链的优选的式1化合物中R1是C1-C4-烷基;和/或R5是氢;和/或R2是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C9-烷氧基或氨基另外优选的式1化合物中R3是氢、C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基,它可以任选地在芳基部分被卤素取代,或者是NR6-A-R7,其中R6=氢或苄基,A=单键,和R7=C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,它可以被卤素、CF3、氰基、苯基-C1-C4-烷氧基、CF3-苯氧基、C5-C8-环烷基或氟磺酰氧基取代;C1-C12-烷基,它可以被C1-C4-烷氧基、苯基、CF3或苯基-C1-C4-烷氧基取代;C2-C12-烯基或基团Het-(CH2)r-,其中r=0或1,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基或卤素取代另外优选的式1化合物中R4是氢、2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二甲基吡咯-1-基或C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基,它可以被卤素取代,和/或这样的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢或甲基,A=单键,和R7=氢;C1-C12-烷基,它可以被卤素取代一次或两次;C2-C18-烯基,它可以被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧羰基取代一次或两次;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,它可以被卤素、C1-C6-烷氧基、CF3、氰基、C5-C6-环烷基、C1-C4-烷氧羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基取代,其中芳基可以再次被卤素或CF3取代;C5-C8-环烷基-C1-C4-烷基;或基团Het-(CH2)r-,其中r=1、2或3,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以被卤素、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷氧羰基取代,和/或这样的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-CO-,和R7=C1-C18-烷基,它可以被卤素、苯基、苯氧基、苯基羰基或C1-C4-烷氧羰基取代,其中苯氧基继而可以被甲基、卤素或甲硫基取代;C2-C18-烯基,它可以被C6-C10-芳基取代;C6-C10-芳基,它可以被卤素、C1-C8-烷基、苯基-C1-C4-烷基、CF3、OCF3、氟磺酰基、C1-C4-烷氧羰基、苯氧基取代,其中芳基继而可以被C1-C4-烷氧基取代;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,其中烷基可以被甲氧基或CF3取代,芳基可以被卤素取代;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基、卤代苯基或卤代苄硫基取代,其中苯并稠合的芳基可以继而被卤素或甲氧基取代,和/或这样的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-CO2-,和R7=C1-C18-烷基,它被CF3或苯基取代;C6-C10-芳基;C6-C10-芳基-C1-C4-烷基,它被C1-C4-烷基、卤素、CF3或OCF3、苄氧基或苯基取代;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0或1,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以是苯并稠合的,并且可以被C1-C4-烷基或苄基取代,和/或R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-SO2-,和R7=C1-C6-烷基,它可以被CF3取代;C2-C4-烯基,它可以被苯基取代;C6-C10-芳基,它可以被C1-C6-烷基、卤素、C1-C4-烷氧基或苄基取代;被卤素取代的联苯基-C1-C4-烷基;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,和/或这样的式1化合物,其中R4是NR6-A-R7,其中R6=氢,A=-CO-NH-,和R7=C1-C10-烷基,它可以被C1-C4-烷氧羰基、N(C1-C4-烷基)2或苯基取代,苯基可以继而被卤素或氨基磺酰基取代;C6-C10-芳基,它可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、苯氧基、OCF3、苄基或吡啶基取代,其中烷基可以再次被C1-C4-烷氧羰基或羧基取代;C5-C8-环烷基,它可以被羟基取代或二氢茚基;或基团Het-(CH2)r-,其中r=0或1,Het=饱和或不饱和的5-7元杂环,它可以被苄基取代特别优选的式1化合物是其中R1是甲基的那些非常特别优选的式1化合物是实施例21、22、27、28、30至34、36至42、53、54、58、60、62、65、69、71、74、92、97、107、116、128、130、136、139、142、152、166和171提到的那些式1的本发明化合物对激素敏感性脂酶HSL具有惊人的抑制作用,后者是脂肪细胞中的一种变构酶,它受胰岛素抑制,负责脂肪细胞中脂肪的分解和脂肪成分向血流中的转移这种酶的抑制作用因而相当于本发明化合物的胰岛素样作用,最终引起血液中的游离脂肪酸和血糖的减少它们因而能够用于代谢紊乱,例如非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病综合征和胰腺的直接损伤式1的本发明化合物可以通过本身已知的方法按照各种方式加以制备 例如,式1的取代的3-苯基-5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮可以这样制备,使式2的肼与式3的氯甲酸酯或其他反应性碳酸酯衍生物反应,其中R1、R2、R3、R4和R5是如上所定义的,得到式4化合物,将其用光气、羰基二咪唑、二光气或三光气酰化,环化,如果需要通过原子团R2-R5的进一步化学修饰加以转化,例如通过已知过程还原硝基为氨基,随后酰化或烷基化,得到式1化合物由于在这些反应中通常释放出酸,为促进反应而建议加入碱,例如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐反应可以在宽泛的温度范围内进行已经证实在0℃至所用溶剂的沸点下操作通常是有利的所用溶剂的实例是二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、二乙醚式2的肼可以通过已知方法制备,例如通过对应的苯胺的重氮化作用, 随后通过已知方法还原,或者将适当取代的苯基衍生物6(X=F,Cl,Br,I,OSO2CF3)用水合肼进行亲核取代这类适合的苯基衍生物可以是硝基取代的卤代苯,优选为氟代与氯代硝基苯,由此可以通过已知方法在合成路径的合适位置通过还原并与酰化剂或烷基化剂反应,例如酰氯、酸酐、异氰酸酯、氯甲酸酯、磺酰氯或烷基与芳烷基卤化物,或者用醛进行还原性烷基化来制备本发明化合物利用下列酶测定系统试验式1的本发明化合物的作用酶的制备部分纯化的HSL的制备按照已公开的方法(例如S.Nilsson等,Anal.Biochem.(分析生物化学)158,1986,399-407;G.Fredrikson等,J. Biol.Chem.(生物化学杂志)256,1981,6311-6320;H.Tornquist等,J.Biol.Chem.(生物化学杂志)251,1976,813-819)进行胶原酶处理,从未处理的雄性大鼠(Wistar,220-250g)附睾脂肪组织得到离体大鼠脂肪细胞通过浮选法,将来自10只大鼠的脂肪细胞用匀化缓冲液(25mltris/HCl,pH7.4,0.25M蔗糖,1mM EDTA,1mM DTT,10g/ml亮抑酶肽,10μg/ml抗蛋白酶,20μg/ml胃酶抑素)洗涤三次,每次50ml,最后溶于10ml匀化缓冲液在含特氟隆玻璃匀化器(Braun-Melsungen)内匀化脂肪细胞,条件是10冲程、1500rpm和15℃将匀化产物离心(Sorvall SM24试管,5000rpm,10min,4℃)除去顶部脂肪层与沉淀之间的下层清液,重复离心将所得下层清液再离心(Sorvall SM24试管,20000rpm,45min,4℃)除去下层清液,与1g肝素-琼脂糖(Pharmacia-Biotech,CL-6B,用25mM tris/HCl,pH7.4,150mM NaCl洗涤5次)混合将混合物在4℃下保温60分钟(按15分钟间隔摇动)后,离心(Sorvall SM24试管,3000rpm,10min,4℃)向上清液加入冰乙酸调节pH至5.2,在4℃下保温30分钟离心(Sorvall SS34试管,12000rpm,10min,4℃)收集沉淀,悬浮在2.5ml的20mMtris/HCl,pH7.0,1mM EDTA,65mM NaCl,13%蔗糖,1mM DTT,10μg/ml亮抑酶肽/胃酶抑素/抗蛋白酶中在4℃下对25mM tris/HCl,pH7.4,50%甘油,1mM DTT,10μg/ml亮抑酶肽,胃酶抑素,抗蛋白酶透析悬液过夜,然后装上羟磷灰石柱(0.1g每1ml悬液,用10mM磷酸钾,pH7.0,30%甘油,1mM DTT平衡)将柱子用四体积平衡缓冲液洗涤,流速为20至30ml/h用含有0.5M磷酸钾的一体积平衡缓冲液洗脱HSL,然后透析(见上),在4℃下通过超滤(Amicon Diaflo PM 10滤器)浓缩5至10倍部分纯化的HSL可以在-70℃下贮存4至6周测定为了制备底物,将25-50μCi[3H]三油酰甘油(甲苯溶液)、6.8μmol未标记的三油酰甘油与0.6mg磷脂(磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇3∶1w/v)混合,用N2干燥,然后通过超声处理(Branson 250,microtip,1-2设置,2×1min,按1-min间隔)溶于2ml 0.1M KPi(pH7.0)加入1ml KPi并重新超声处理(在冰上4×30秒,按30秒间隔)后,加入1ml20% BSA(KPi溶液)(三油酰甘油的最终浓度为1.7mM)为了反应,将100μl底物溶液吸移到100μl HSL溶液中(HSL是如上制备的,稀释在20mM KPi,pH7.0,1mM EDTA,1mM DTT,0.02% BSA,20μg/ml胃酶抑素,10μg/ml亮抑酶肽中),在37℃下保温30分钟加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml 0.1M K2CO3、0.1M硼酸(pH10.5),然后充分混合,最后离心(800×g,20min)相分离后,除去一当量上相(1ml),通过液体闪烁测量法测定放射性评价在正常情况下在四种独立的混合物中试验物质通过与未抑制的对照反应比较,测定供试物质对HSL酶活性的抑制作用利用至少10种浓度的供试物质绘制抑制曲线,由此计算IC50利用软件包GRAPHIT,Elsevier-BIOSOFT分析数据化合物在本测定中显示下列作用 下列实施例详细阐述制备方法但不对其加以限制实施例实施例13-甲基-4-硝基苯肼在室温下,将5g水合肼缓慢滴加到15.9g 2-甲基-4-氟硝基苯的10ml N-甲基吡咯烷酮溶液中,在搅拌下将混合物在65℃下加热4小时加入70ml水使产物沉淀出来,利用抽吸滤出,然后从异丙醇中重结晶收率13.3g M.p.138℃按类似方式制备下列实施例实施例23-氟-4-硝基苯肼M.p.130℃实施例32-氯-4-硝基苯肼M.p.144℃实施例42-甲基-4-硝基苯肼M.p.135℃实施例53-(4-氟苄氧基)-2-硝基苯肼M.p.164℃在碳酸钾的存在下,在DMF中,通过3-氟-4-硝基苯酚与4-氟苄基氯的烷基化作用制备起始化合物2-氟-4-(4-氟苄氧基)硝基苯(m.p.99℃)实施例63-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯肼(中间体)M.p.145℃实施例74-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯胺将1.4g碳酸钾加入到1.29g 4-氯苯酚的8ml DMF溶液中,搅拌30分钟后,加入1.6g 4-氟-3-硝基苯胺,将混合物在100℃下搅拌3小时冷却后,加入80ml水,简单搅拌后,利用抽吸滤出沉淀,在40℃真空中干燥收率2.0g;M.p.101℃实施例84-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯肼将0.52g亚硝酸钠的5ml水溶液滴加到冷却至0℃的搅拌着的1.9g 4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯胺、25ml浓盐酸与25ml乙醇的混合物中,然后将混合物在0℃下搅拌60分钟,随后滴加到8.5g二氯化锡二水合物的8ml浓HCl悬液中利用抽吸滤出沉淀,用水洗涤,在氮下悬浮在200ml水中,在10-15℃下用100ml 30%氢氧化钠溶液分解将所生成的油用乙酸乙酯摇动萃取,用水洗涤,有机相用硫酸钠干燥然后用HCl的异丙醇溶液使产物沉淀出来,利用抽吸滤出,在真空中干燥收率1.1g;M.p.221℃实施例9N’-(4-硝基-2-甲基苯基)肼基甲酸甲酯将0.43ml氯甲酸甲酯小心地滴加到0.84g 2-甲基-4-硝基苯肼、15ml NMP与2ml吡啶的混合物中,同时在冰中冷却,然后将混合物搅拌2小时,同时缓慢温热至RT用50ml水稀释后,将混合物搅拌过夜,在40℃真空中干燥固体收率0.81g;M.p.153℃按类似方式制备下列实施例实施例10N’-(4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯(中间体)M.p.179℃实施例11N’-(3-氟-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯M.p.127.4℃实施例12N’-(3-甲基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯M.p.159℃实施例13N’-(2-氯-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯M.p.156℃实施例14N’-(3-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯(中间体)M.p.166℃实施例15N’-(3-(4-氟苄氧基)-2-硝基苯基)肼基甲酸甲酯M.p.193℃实施例16N’-(4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯基)肼基甲酸甲酯M.p.147℃实施例17N’-(3-哌啶子基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯(-)M.p.131℃在80℃下,在NMP中,分别使N’-(3-氟-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯与哌啶和N-苄基哌嗪反应,制备本例化合物和实施例18化合物实施例18N’-(3-(N-苄基哌嗪基)-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯M.p.156℃实施例195-甲氧基-3-(4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮将2.5g N’-(4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯和5ml吡啶溶于15ml二氯甲烷,在搅拌和在冰中冷却下,滴加3ml 20%光气的甲苯溶液将该混合物在室温下放置过夜,用另外10ml二氯甲烷稀释,然后用水洗涤3次经硫酸钠干燥后,在真空中浓缩混合物,产物经过柱色谱纯化(硅胶,溶剂甲醇∶二氯甲烷=2∶98),从异丙醇中重结晶收率1.5g M.p.151℃类似于实施例4制备下列实施例实施例205-甲氧基-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.112℃实施例215-甲氧基-3-(4-(4-氯苯氧基-3-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例225-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-2-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.99℃实施例235-甲氧基-3-(2-甲基-4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.111℃实施例245-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.137℃实施例255-甲氧基-3-(4-氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮将1.4g 5-甲氧基-3-(4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮、0.5g Pd/C与20ml甲醇的混合物在室温和大气压下氢化,直至计算量的氢已被吸收然后滤出催化剂,在真空中浓缩溶液将剩余半固体残余物与异丙醇搅拌,利用抽吸滤出收率0.75g;M.p.85℃实施例265-甲氧基-3-(2-氨基-4-(4-氟苄氧基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例275-甲氧基-3-(3-氨基-4-(4-氯苯氧基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.133℃实施例285-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.114℃实施例295-甲氧基-3-(4-氨基-3-(4-氟苄氧基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.195℃实施例305-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基乙酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮将201mg 4-氯苯基乙酰氯滴加到在冰冷却的200mg 5-甲氧基-3-(4-氨基苯基)-3-H-(1,3,4)-噁二唑-2-酮、20ml二氯甲烷与0.1ml吡啶的混合物中,将混合物在室温下搅拌5小时在真空中除去挥发物将残余物与水搅拌,利用抽吸滤出固体,在40℃真空中干燥收率318mg;M.p.161℃按类似方式制备下列实施例实施例315-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基乙酰氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.190℃实施例325-甲氧基-3-(4-辛酰氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.110℃实施例335-甲氧基-3-(4-(4-庚基苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.155℃实施例345-甲氧基-3-(4-(4-丁基苯基磺酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.135℃实施例355-甲氧基-3-(4-(4-氯丁酰氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.137℃实施例365-甲氧基-3-(4-新戊酰氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.157℃实施例375-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基磺酰氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.147℃实施例385-甲氧基-3-(4-(1-萘基磺酰氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.123℃实施例395-甲氧基-3-(4-(2-苯乙烯基磺酰氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.129℃实施例405-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.151℃实施例415-甲氧基-3-(4-(苄氧羰基氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.115℃实施例425-甲氧基-3-(4-(3,4-二氯苯基氨基羰基氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.210℃在50℃下,在甲苯中,使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮与等摩尔量的3,4-二氯苯基异氰酸酯反应,得到本例化合物实施例435-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基磺酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.169℃实施例445-甲氧基-3-(4-(2-氯苯基磺酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.171℃实施例455-甲氧基-3-(4-(3-氯苯基磺酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.141℃实施例465-甲氧基-3-(4-(4-氯苯基乙酰氨基)-3-(4-氟苄氧基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.167℃实施例475-甲氧基-3-(4-苄基磺酰氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.153℃实施例485-甲氧基-3-(4-(-2-(4’-氯联苯)乙基)磺酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.165℃实施例495-甲氧基-3-(4-异丙基磺酰氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.190℃实施例505-甲氧基-3-(4-二甲氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.71℃在室温下,在DMF中,使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮与低聚甲醛/甲酸反应,得到本例化合物,经过柱色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯∶正庚烷=1∶1)实施例515-甲氧基-3-(4-(4-氯苄基氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油在室温下,在甲醇/二氯甲烷中,使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮与4-氯苯甲醛/硼氢化钠反应,得到本例化合物,经过柱色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯∶正庚烷=1∶1)实施例525-甲氧基-3-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油在室温下,在二噁烷中,使5-甲氧基-3-(4-(4-氯丁酰氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮与氢化钠反应,粗产物经过柱色谱纯化(硅胶,二氯甲烷∶甲醇=98∶2),得到本例化合物实施例535-甲氧基-3-(4-(4-氧代戊-2-烯-2-基氨基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.143℃在80℃下,在冰乙酸中,使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮与等摩尔量的乙酰丙酮反应,得到本例化合物,经过加水沉淀和过滤分离实施例545-甲氧基-3-(4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油在80℃下,在冰乙酸中,使5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮与等摩尔量的乙酰丙酮反应,得到本例化合物用水稀释,用乙酸乙酯摇动萃取,干燥有机相,浓缩,所得粗产物经过柱色谱纯化(硅胶,二氯甲烷)实施例555-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-甲氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.98℃在大气压下,在室温下,在甲醇中,作为5-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮与催化剂二氧化铂的氢化副产物得到本例化合物滤出催化剂,浓缩反应混合物,经过柱色谱法进行纯化(硅胶,二氯甲烷)类似于上述实施例制备实施例56-199化合物实施例565-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.95℃实施例575-甲氧基-3-(3-二苄氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.71℃实施例585-甲氧基-3-(3-苄氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例595-甲氧基-3-(4-(吡啶-2-基)氨基羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.81℃实施例605-甲氧基-3-(3-(4-氟苄氧基)-4-苄氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例615-甲氧基-3-(4-氨基-2-甲基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例625-甲氧基-3-(3-甲基-4-(2-氯苄氧羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.161℃实施例635-甲氧基-3-(4-氨基-2-氯苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.126℃实施例645-甲氧基-3-(2-氯-4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.92℃实施例655-甲氧基-3-(2-甲基-4-苄氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.112℃实施例665-甲氧基-3-(2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.150℃实施例675-甲氧基-3-(2-氯-4-苄氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.150℃实施例685-甲氧基-3-(3-氟-4-硝基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.127℃实施例695-甲氧基-3-(4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.173℃实施例705-甲氧基-3-(4-(4-氯苄氧羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.177℃实施例715-甲氧基-3-(2-氯-4-(4-庚基苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.135℃实施例725-甲氧基-3-(4-(3,4-二氯苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.200℃实施例735-甲氧基-3-(4-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.153℃实施例745-乙氧基-3-(3-甲基-4-苄氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.94℃实施例755-异丙氧基-3-(3-甲基-4-苄氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.119℃实施例765-异丙氧基-3-(3-甲基-4-丁氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.114℃实施例775-异丙氧基-3-(3-甲基-4-(3-氯苯基氨基羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.201℃实施例785-叔丁氧基-3-(3-甲基-4-苄氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.113℃实施例795-甲氧基-3-(3-甲基-4-苯氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.145℃实施例805-甲氧基-3-(3-甲基-4-(吡啶-3-基羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例815-甲氧基-3-(3-甲基-4-(二氢茚-2-基氨基羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.206℃实施例825-甲氧基-3-(3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氨基羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.229℃实施例835-甲氧基-3-(3-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.232℃实施例845-甲氧基-3-(3-氟-4-苄氧羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例855-甲氧基-3-(3-氟-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.油实施例865-甲氧基-3-(3-苄氧基-4-(4-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.159℃实施例875-甲氧基-3-(3-氟-4-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.144℃实施例885-甲氧基-3-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.141℃实施例895-甲氧基-3-(3-甲基-4-哌啶子基羰基氨基苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.154℃实施例905-甲氧基-3-(4-(6-甲氧基苯并呋喃-2-基-羰基氨基)苯基)-3-H-(1,3,4)噁二唑-2-酮M.p.191℃通过上述方法制备本发明的进一步实例,通过质谱法鉴别(M+1)实施例 化学名称 M+1 摩尔量No.91 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3-甲基 362 361.4-苯磺酰胺92 3,4-二甲氧基-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 408 407.4基)-苯基]苯磺酰胺93 喹啉-8-磺酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯 399 398.4基]酰胺94 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-5-硝基 415 414.3-间苯二甲酸一甲基酯95 3(2-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酸[4-(5-甲氧基-2-氧代427 426.8-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺96 3,3,3-三氟-2-甲氧基-N-[4-(5甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二 424 423.3唑-3-基)苯基]-2-苯基丙酰胺97 2-氟-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3基)苯基]- 330 329.3苯甲酰胺98 十四烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]418 417.5酰胺99 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-2-苯乙 416 415.4基-苯甲酰胺100 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-2-(4-479 478.4甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺101 2-(4-苄氧基苯基)-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑432 431.4-3-基)苯基]乙酰胺102 N-[4(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3,3,3- 492 491.5三苯基丙酰胺103 N-[4-(5-甲氧基2氧代[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3,5-双 448 447.3-三氟甲基苯甲酰胺104 4-氰基-N-[4-(5-甲氧基-2氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯 337 336.3基]-苯甲酰胺105 壬酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺348 347.4106 9-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基-氨基甲406 405.4酰基]壬酸甲酯107 十一烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]376 375.5酰胺108 4-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基氨基甲酰 394 393.3基]-苯磺酰氟109 11-苯氧基十一烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]-噁二唑 468 467.6-3-基)苯基]酰胺110 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-2,3-二416 415.4苯基丙酰胺111 4-氯-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯 360 359.8基]-2-甲基苯甲酰胺112 6-氯-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]烟 347 346.7酰胺113 5-氟-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯 344 343.3基]-2-甲基苯甲酰胺114 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-2,4,6- 354 353.4三甲基苯甲酰胺115 N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3-萘 388 387.4-2-基丙烯酰胺116 5-氧代-5-苯基戊酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]-噁二唑 382 381.4-3-基)苯基]酰胺117 3-(2,4-二氯苄硫基(benzylsulfanyl))噻吩-2-羧酸[4-(5-甲 509 508.4氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺118 2-氟-N-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯 398 397.3基]-4-三氟甲基-苯甲酰胺119 1-己基-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基] 335 334.4脲120 1-(4-溴苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 406 405.2基)苯基]脲121 1-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3-(2- 357 356.3甲氧基苯基)脲122 2-[3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-脲 427 426.4基]-3-苯基丙酸乙酯123 1-(2,6-二并丙基苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁 411 410.5二唑-3-基)苯基]脲124 1-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3-辛基 363 362.4脲125 1-(4-氟苄基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 359 358.3基)苯基]脲126 1-(2-乙基苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 355 354.4基)苯基]脲127 6-[3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-脲393 392.4基]己酸乙酯128 1-(2,6-二甲氧基苯基)-3-[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁 387 386.4二唑-3-基)苯基]脲129 5-甲氧基-3-[4-[(噻吩-3-基甲基)氨基]苯基]-3H-[1,3,4]噁 304 303.3二唑-2-酮130 4-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲 437 436.3基]-苄腈三氟乙酸盐131 3-[4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄基氨基)苯基]-5-甲氧基 437 436.3-31-[1,3,4]噁二唑-2-酮132 3-[4-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基氨基)苯基]-5-甲氧基486 485.4-31-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐133 4-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲 470 469.4基]苯甲酸甲酯三氟乙酸盐134 乙酸4-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基氨356 355.3基]-甲基]苯酯135 5-甲氧基-3-[4-(五氟苯基甲基-氨基)苯基]-3H-[1,3,4]噁二 388 387.3唑-2-酮136 3-[4-(4-苄氧基苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二518 517.5唑-2-酮三氟乙酸盐137 3-[4-(3,3-二氯壬基氨基)苯基]-5-甲氧基-3-[1,3,4]噁二517 516.3唑-2-酮三氟乙酸盐138 2-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基氨基]-323 322.3甲基]苄腈139 3-[4-(环己基甲基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二唑 304 303.4-2-酮140 5-甲氧基-3-[4-(2,3,5-三氯苄基-氨基)苯基]-3H-[1,3,4]噁 515 514.7二唑-2-酮三氟乙酸盐141 3-[4-(5-溴-2-氟苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二 509 508.2唑-2-酮三氟乙酸盐142 3-[4-(4-己氧基苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二 512 511.5唑-2-酮三氟乙酸盐143 5-甲氧基-3-[4-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)苄基氨基]-苯572 571.4基]-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐144 3-[4-[(2-氯喹啉-3-基甲基)氨基]苯基]-5-甲氧基497 496.8-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐145 3-甲氧基-5-[[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯 501 500.4基氨基]甲基]吡啶2羧酸甲酯三氟乙酸盐146 苯磺酸4-[[4-(5-甲氧基2氧代[1,1 4]噁二唑-3-基)苯基 454 453.5氨基]-甲基]苯基酯147 2-(2,6-二甲基-4-甲硫基(methylsulfanyl)苯氧基)-N-[3-(5- 416 415.5甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]乙酰胺148 1-(2,4-二氟苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑 363 362.3-3-基)苯基]脲149 1-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3-(4- 419 418.4苯氧基苯基)脲150 1-(2,6-二氟苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑 363 362.3-3-基)苯基]脲151 1-丁基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基] 307 306.3脲152 1-(2-乙氧基苯基)-3-[1-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑 371 370.4-3-基)苯基]脲153 1-(2,6-二溴-4-氟苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁503 502.1二唑-3-基)苯基]脲154 1-(4-丁氧基苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑 399 398.4-3-基)苯基]脲155 1-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-3-(4- 411 410.3三氟甲氧基苯基)脲156 1-苄基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基] 341 340.3脲157 1-(3-氟苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 345 344.3基)苯基]脲158 6-[3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-脲 393 392.4基]己酸乙酯159 1-联苯-4-基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基) 403 402.4苯基]脲160 2-[3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]-脲 427 426.4基]苯甲酸丁酯161 5-甲氧基-3-[3-(7-甲氧基-3,7-二甲基-辛基氨基)苯 492 491.5基]-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐162 5-甲氧基-3-[3-[(噻吩-2-基甲基)氨基]苯基]-3H-[1,3,4]噁 418 417.4二唑-2-酮三氟乙酸盐163 3-(3-己基氨基苯基)-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟 406 405.4乙酸盐164 5-甲氧基-3-[3-(3-苯基丙氨基)苯基]-3H-[1,3,4]噁二唑-2- 440 439.4酮三氟乙酸盐165 5-甲氧基-3-(3-十一烷氨基苯基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三 476 475.5氟乙酸盐166 5-甲氧基-3-[3-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苄基氨基]苯 572 571.4基]-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐167 3-[3-[(2-氯喹啉-3-基甲基)氨基]苯基]-5-甲氧基497 496.8-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐168 4-氟-苯磺酸4-[[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)586 585.5苯基氨基]-甲基]苯基酯三氟乙酸盐169 5-甲氧基-3-[3-(3,4,5-三氟苄基氨基)苯基]-3H-[1,3,4]噁 466 465.3二唑-2-酮三氟乙酸盐170 3-[3-(3,5-双三氟甲基苄基氨基)苯基]-5-甲氧基 548 547.3-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐171 3-(3-癸-4-烯基氨基苯基)-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二唑-2- 460 459.5酮三氟乙酸盐172 3-[3-(3-环戊基-2-苯乙氧基苄基-氨基)苯基]-5-甲氧基 600 599.6-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐173 4-[[3-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基氨基]甲437 436.3基]-苄腈三氟乙酸盐174 5-甲氧基-3-[3-[(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基]苯427 426.3基]-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮三氟乙酸盐175 3-[3-(2-苄氧基乙氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二唑 456 455.4-2-酮三氟乙酸盐176 3-[3-(2,6-二氟苄基氨基)苯基]-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二448 447.3唑-2-酮三氟乙酸盐M.p.℃177 十二烷酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯基]酰胺 93178 十八碳-9-烯酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)苯 67基]-酰胺179 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基 117甲酸2-甲氧基乙基酯180 1-(4-羟基环己基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 220基)-2-甲基苯基]脲181 1,1-二丁基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2- 油甲基-苯基]脲182 5-甲氧基苯并呋喃-2-羧酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑 199-3-基)-2-甲基苯基]酰胺183 4-甲基哌嗪-1-羧酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 油基)-2-甲基苯基]酰胺184 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基235甲酸1-甲基哌啶-4-基酯185 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]-氨 163基甲酸环己基酯186 4-苄基哌啶-1-羧酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 146基)-2-甲基-苯基]酰胺187 1-(2-二异丙氨基乙基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑 136-3-基)-2-甲基苯基]脲188 4-(2-(3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯 200基]-脲基}乙基)苯磺酰胺189 1-(-苄基哌啶-4-基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑 198-3-基)-2-甲基苯基]脲190 1-(4-并丙基苯基)-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-200基)-2-甲基苯基]脲191 2-{3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基] 246脲基}-3-甲基丁酸192 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基159甲酸1,2,3,4-四氢萘-1-基酯193 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基-苯基]氨 油基甲酸1-苯基乙基酯194 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基88甲酸4-异丙基苄基酯195 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基82甲酸4-三氟甲氧基苄基酯196 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基169甲酸3,5-二氯苄基酯197 [4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]氨基 138甲酸联苯-2-基甲基酯198 5-氯苯并呋喃-2-羧酸-[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 210基)-2-甲基-苯基]酰胺199 5-氯苯并呋喃-2-羧酸[4-(5-甲氧基-2-氧代-[1,3,4]噁二唑-3- 209基)苯基]酰胺
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专利名称:取代的3-苯基-5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮及其抑制激素敏感性脂酶的用途的制作方法本发明涉及式(I)的取代的3-苯基-5-烷氧基-1,3,4-噁二唑-2-酮,其中R
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