专利名称：取代的二氢苯并环烷氧基甲基噁唑并嘧啶酮、其制备及用途的制作方法最近，进行了相当多的涉及L-谷氨酸的研究，L-谷氨酸是中枢神经系统(CNS)中最丰富的神经递质。更具体地，L-谷氨酸介导哺乳动物的主要兴奋通路，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。因此，应答谷氨酸的受体被称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。基于最近广泛开展的研究，很容易看出，EAA具有重大的生理意义。尤其是，已知EAA在某些生理过程中起作用，包括长时增强效应(long-term potentiation)(学习和记忆)、突触可塑性发展、运动控制、呼吸、心血管调节和感知觉，此处仅举几例。参阅，例如Watkins & Evans， Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology,21 :165(1981) ；Monaghan, Bridges, and Coltman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology,29 :365(1989)； ffatkins, Krogsgaard-Larsen and Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11 :25(1990)。广义地讲，EAA受体分为两种类型1) “亲离子型”-它们与神经元细胞膜的阳离子通路开口直接偶联；以及2) “促代谢型”-它们是G-蛋白偶联受体(GPCR)。通过一种被称为兴奋毒性的机制，EAA受体过度的或不适当的刺激导致了神经元细胞的破坏或损失。此过程被认为在多种病症中介导神经元退化。因此，人们对于开发小分子新药以减轻这些病症重新产生了兴趣。促代谢型谷氨酸受体(mGluR)是一类高度异源的谷氨酸受体，它们与多条第二信使通路相连。这些受体的一个功能是调节谷氨酸的突触前释放和神经原细胞对谷氨酸刺激的突触后敏感性。因此，据文献广泛报导，这些受体的激动剂和拮抗剂可用于治疗多种病症，包括急性和慢性的神经变性病症、精神病、惊厥、焦虑症、抑郁症、偏头痛、疼痛、睡眠障碍及呕吐。基于受体同源性和信号机制，促代谢型谷氨酸受体(mGluR)又分为三组。其中， 最近的药理学和组织化学研究提示，在情感状态的控制过程中，第II组mGlUR(mGlUR2和 mGluR3)起着至关重要的作用。例如，一种选择性第II组mGluR拮抗剂MGS0039，在某些动物模型中显示了依赖于剂量的抗抑郁样作用。参阅，例如KaWaShima，et al. ,Neurosci. Lett. ，2005，378(3) :131_4。最近，还有报导称，谷氨酸/N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体(NMDAI )与精神分裂症有关。确实，如下观察结果支持这一结论给人类志愿者施用NMDAR阻滞剂会致幻，给精神分裂症患者施用则会加剧原有症状。例如，全身性施用第II组mGluR激动剂抑制了苯环利定(PCP)引起的行为影响和谷氨酸排出量的增加。还有人观察到，第II组mGlUR(mGlUR2 和mGluR3)的激活，减少了突触前神经末梢释放的谷氨酸，这表明第II组mGluR激动剂可能有益于精神分裂症的治疗。参阅，例如Chavez-Noriega et al.，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，2002，1，261—281。虽然对在mGluR位点有效的小分子药物的开发存在着极大的兴趣，但研究人员面临着缺乏有效和具有选择性的分子的局面。尽管如此，仍然有无数的报导强调了围绕这些潜在治疗靶标的极大兴趣。参阅，例如Sabbatini and Micheli, Expert Opin. Ther. Patents(2004)14(11) :1593_1604。但是，仍然需要开发与其它促代谢型谷氨酸受体位点相比对一种亚型更具有选择性的化合物。最近出现的一种策略涉及发现不在谷氨酸结合位点结合的变构调节剂。变构调节剂只有当激动剂(谷氨酸)存在于正构(orthosteric)结合位点时才会起作用；因此， 变构调节剂只会增强或阻断因激动剂的存在而产生的作用，但其本身并无活性。据信这种策略能赋予所希望的药理作用更高的特异性，因为它们会影响激动剂的正常生理活性。此外，在开发展示出改善的对mGluR2的效能和调节以及改善的大脑渗透率的小分子“药物样”化合物方面，仍然存在着相当大的兴趣。典型和非典型的抗精神病化合物展示出典型的副作用，例如包括迟发性运动障碍、体重增加等在内的锥体外症状，对于开发完全没有这类副作用的mGluR2调节剂也存在着兴趣。还预期，展示出改善的亚型选择性的变构调节剂将具有改善的药理学安全分布特性。人们进一步相信，mGluR2的选择性调节剂在精神分裂症患者的认知功能障碍方面也将展示出功效，从而改善工作记忆和阳性症状。W02008/112483披露了一系列2_取代的2，3- 二氢噁唑并[3，2_a]嘧啶-7-酮和 2-取代的2，3，5，6_四氢噁唑并[3，2-a]嘧啶_7_酮，它们是促代谢型谷氨酸受体(mGluR)， 尤其是mGluR2的变构调节剂。除了展示所需的变构调节性能，所希望的药物还必须满足各种“药物样”特性，包括但不限于良好的吸附、分布、代谢和排泄(ADME)等特性以及药代动力学特性。例如，为使药物有效，它必须与体内所产生的各种酶适当地相互作用，包括细胞色素P450酶或CYP、 酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶等。一般而言，适合作为“药物”的化合物必须具有良好的 CYP-同工酶相互作用特性。更值得注意的是，据观察，一般来说，展示出最小CYP诱导和最佳CYP贡献的化合物被认为除了具有其它理想特性外，还拥有有利的“药物样”特性。特异性 CYP 同工酶包括 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 等。相应地，现已发现，本发明化合物，尤其是取代的2-苯并环烷氧基甲基-2，3_二氢噁唑并[3，2-a]嘧啶-7-酮不仅是有效的mGluR2增效剂，而且还展现了如本申请所述的改善的“药物样”性质。
因此，按照本发明，提供了式I的化合物本发明涉及式(I)的一系列取代的二氢苯并环烷基氧基甲基噁唑并嘧啶酮。本发明还涉及制备这些化合物包括新颖中间体的方法。本发明化合物是促代谢型谷氨酸受体(mGluR)尤其是mGluR2受体的调节剂。因此，本发明化合物可作为药物使用，尤其可用于治疗和/或预防各种中枢神经系统障碍(CNS)，包括但不限于急性和慢性的神经变性病症、精神病、认知缺陷障碍、惊厥、焦虑症、抑郁症、偏头痛、疼痛、睡眠障碍及呕吐。