包含他汀类药物的植物提取物及其制备技术和用途制作方法

冯伟度, 李文坚, 梁伯豪, 罗庆明, 苏布拉马尼阿姆·库鲁萨迈

2012年8月1日

2010年4月8日

2009年4月8日

余仁生国际有限公司, 南洋理工学院

A61K36/48GK102625705SQ201080024948

提取物 类药物 包含 植物

1.植物提取物，其包含一种或多种他汀类药物且基本不含极性化合物2.植物提取物，其包含一种或多种他汀类药物且基本不含影响个体中药物的药物动力学的极性化合物3.如权利要求I或2所述的植物提取物，其中所述一种或多种他汀类药物为选自洛伐他<汀、辛伐他汀、普伐他汀和美伐他汀的天然存在的他汀类药物4.如前述权利要求中任一权利要求所述的植物提取物，其中所述植物提取物为微生物发酵的产物5.如前述权利要求中任一权利要求所述的植物提取物，其中所述植物提取物提取自属于禾本科的植物6.如权利要求5所述的植物提取物，其中所述植物为选自玉米、大米、小麦、大麦、高粱、小米、燕麦、黑麦、黑小麦和荞麦的谷类植物7.如权利要求6所述的植物提取物，其中所述谷类植物为大米8.如权利要求7所述的植物提取物，其中所述大米为红曲米9.如权利要求I至4中任一权利要求所述的植物提取物，其中所述植物选自豆科10.如权利要求9所述的植物提取物，其中所述植物为来自菜豆属的豆科植物，所述植物选自菜豆(P. vulgaris)、P. filiformis、红花菜豆(P. coccineus)、棉豆(P. Iunatus)、P. maculatus 和宽叶菜豆(P. acutifolius)11.如权利要求I至4中任一权利要求所述的植物提取物，其中所述植物提取物提取自侧耳属真菌12.如权利要求11所述的植物提取物，其中所述侧耳属真菌为平菇13.如权利要求I至12中任一权利要求所述的植物提取物，其中所述一种或多种洛伐他汀选自一种或多种莫那呵啉14.如权利要求13所述的植物提取物，其中所述一种或多种莫那呵啉选自莫那呵啉K、吴那呵琳J、吴那呵琳L和吴那呵琳M15.如权利要求14所述的植物提取物，其中所述莫那呵啉为莫那呵啉K16.如权利要求15所述的植物提取物，其中所述莫那呵啉K以每克提取物约0.2mg至Img的量存在于所述植物提取物中17.如前述权利要求中任一权利要求所述的植物提取物，其中从所述提取物中除去至少80%的所述极性化合物18.如权利要求中17所述的植物提取物，其中从所述提取物中除去至少95%的所述极性化合物19.制备提取物的方法，其包括从植物材料中除去极性化合物的步骤，其中所述植物材料包含一种或多种他汀类药物20.制备提取物的方法，其包括从包含一种或多种他汀类药物的植物材料中除去影响个体中药物的药物动力学的一种或多种极性化合物的步骤21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述植物材料为固体植物物质22.如权利要求19至21中任一权利要求所述的方法，其还包括在除去所述一种或多种极性化合物的步骤之前从所述植物材料中除去一种或多种毒素的步骤23.如权利要求22所述的方法，其中通过将所述植物材料暴露于被选为溶解所述一种或多种毒素的溶剂中来除去所述一种或多种毒素24.如权利要求23所述的方法，其中所述用于溶解所述一种或多种毒素的溶剂为弱酸性的25.如权利要求24所述的方法，其中所述用于溶解所述一种或多种毒素的溶剂的pH为约5至小于726.如权利要求25所述的方法，其中所述溶剂包含碱金属的盐27.如权利要求26所述的方法，其中所述盐选自磷酸钠、乙酸钠和碳酸氢钠28.如权利要求23至27中任一权利要求所述的方法，其中在所述用于溶解所述一种或多种毒素的溶剂中还存在有机酸29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机酸为羧酸30.如权利要求22至29中任一权利要求所述的方法，其中所述除去毒素的步骤包括除去桔霉素的步骤31.如权利要求21至30中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括将所述固体植物材料暴露于水溶液中以去除所述极性化合物的步骤32.如权利要求31所述的方法，其中在20°C至60°C的温度下将所述固体植物材料暴露于水溶液中，持续8至36小时33.如权利要求21至32中任一权利要求所述的方法，其包括从所述固体植物材料中形成液体提取物的步骤34.如权利要求33所述的方法，其中所述形成液体提取物的步骤包括将所述固体植物材料暴露于有机溶液的步骤35.如权利要求34所述的方法，其中所述有机溶液选自醇、醚、卤仿、酮和亚烷基二醇36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述有机溶液包含易与水混合的有机化合物37.如权利要求34至36中任一权利要求所述的方法，其中所述有机溶液在水溶剂中包括至少50%的有机化合物38.如权利要求34至37中任一权利要求所述的方法，其中所述有机溶液在水溶剂中包括至少70%的有机化合物39.如权利要求33至38中任一权利要求所述的方法，其包括下列步骤 将所述植物材料与所述液体提取物分离；以及 蒸发所述液体提取物的溶剂以形成干燥的植物提取物40.如权利要求19至39中任一权利要求所述的方法，其中所述一种或多种他汀类药物为选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和美伐他汀的天然存在的他汀类药物41.如权利要求19至40中任一权利要求所述的方法，其中所述提取物为微生物发酵的产物42.如权利要求19至41中任一权利要求所述的方法，其中从属于禾本科的植物中提取所述提取物43.如权利要求42所述的方法，其中所述植物为选自玉米、大米、小麦、大麦、高粱、小米、燕麦、黑麦、黑小麦和荞麦的谷类植物44.如权利要求43所述的方法，其中所述谷类植物为大米45.如权利要求44所述的方法，其中所述大米为红曲米46.如权利要求19至41中任一权利要求所述的方法，其中所述植物选自豆科47.如权利要求46所述的植物提取物，其中所述植物为来自菜豆属的豆科植物，所述植物选自菜豆(P. vulgaris)、P. f iliformis、红花菜豆(P. coccineus)、棉豆(P. lunatus)、P. maculatus 和宽叶菜豆(P. acutifolius)48.如权利要求19至41中任一权利要求所述的方法，其中从侧耳属真菌中提取所述提取物49.如权利要求48所述的方法，其中所述侧耳属真菌为平菇50.如权利要求40至49中任一权利要求所述的方法，其中所述一种或多种洛伐他汀选自一种或多种莫那呵啉51.如权利要求50所述的方法，其中所述一种或多种莫那呵啉选自莫那呵啉K、莫那呵琳J、吴那呵琳L和吴那呵琳M52.如权利要求51所述的方法，其中所述莫那呵啉为莫那呵啉K53.如权利要求51或52所述的方法，其中所述莫那呵啉K以每克提取物约0.2mg至Img的量存在于所述提取物中54.如权利要求19至53中任一权利要求所述的方法，其中从所述提取物中除去至少80 %的所述极性化合物55.如权利要求54所述的方法，其中从所述提取物中除去至少95%的所述极性化合物56.组合物，其包含权利要求I至18中任一权利要求所述的植物提取物以及药物可接受的载体57.剂型，其包含权利要求I至18中任一权利要求所述的植物提取物以及药物可接受的载体58.权利要求I至18中任一权利要求所述的植物提取物在制备用于治疗或预防高血脂的药物中的用途59.权利要求I至18中任一权利要求所述的植物提取物在制备用于降低个体中胆固醇的药物中的用途60.权利要求I至18中任一权利要求所述的植物提取物在制备用于抑制个体中3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的药物中的用途61.包装的剂型，其包含权利要求I至18中任一权利要求所述的植物提取物以及使用说明

本发明一般涉及含他汀类药物的植物提取物本发明还涉及获得这类提取物的方法及其用途背景草药辅助品为公知的且已应用于辅助传统饮食和医疗方案通常这类辅助品为提取物的形式，认为所述提取物提供了包括预防和治疗疾病在内的健康和医疗益处已知用于制备提取物的许多植物合成了在维持人类健康方面有用的化学品然而，尽管增加了这类提取物的使用，但对植物药物相互作用的了解仍处于初始阶段对这类 相互作用的了解的缺失能导致不良反应，所述不良反应能危及生命或为最坏的情况，即致命O此外，未完全确定这类提取物的准确组成，因为这类的许多植物提取物可包含能不利地影响个体中药物动力学的化合物例如，常见的植物提取物为红曲米该提取物具有许多用途，包括食品着色以及作为米酒的成分近来，红曲米提取物已用于降低酯类和胆固醇水平然而，红曲米的已知提取物包含大量的污染物因此，一种或多种这些污染物的去除将有利于增加消费者对提取物的准确含量的信心以及向监管当局提供关于提取物组成的精确数据亟需提供具有减少量的污染物的植物提取物，其克服或至少改善一个或多个上述缺点亟需提供具有减少量的污染物的植物提取物，所述污染物对个体中药物的药物动力学具有副作用概述根据第一方面，提供了包含一种或多种他汀类药物且基本不含极性化合物的植物提取物根据第二方面，提供了包含一种或多种他汀类药物且基本不含影响个体中药物的药物动力学的极性化合物的植物提取物根据第三方面，提供了制备提取物的方法，其包括从植物材料中除去极性化合物的步骤，其中所述植物材料包含一种或多种他汀类药物根据第四方面，提供了制备植物提取物的方法，其包括从所述植物提取物中除去影响个体中药物的药物动力学的一种或多种极性化合物的步骤有利地，从植物提取物中除去一种或多种极性化合物基本上减少了不利的或不需要的药物-草药相互作用本公开的方法的另一优点是提供了在植物提取物中的一致有效量的一种或多种他汀类药物根据第五方面，提供了包含第一方面或第二方面的植物提取物以及药物可接受的载体的组合物根据第六方面，提供了包含第一方面或第二方面的植物提取物以及药物可接受的载体的剂型根据第七方面，提供了第一方面或第二方面的植物提取物在制备用于治疗或预防高血脂的药物中的用途根据第八方面，提供了第一方面或第二方面的植物提取物在制备用于降低个体中胆固醇的药物中的用途根据第九方面，提供了包含第一方面或第二方面的植物提取物以及使用说明的包装的剂型根据第十方面，提供了第一方面或第二方面的植物提取物 在制备用于抑制个体中3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的药物中的用途根据第十一方面，提供了制备植物提取物的方法，其依次包括下列步骤从植物材料中除去一种或多种毒素；从植物材料中除去一种或多种极性化合物；从植物材料中形成提取物定义下列为一些可帮助理解本发明的描述的定义这些旨在作为一般定义且不应以任何方式将本发明的范围限制于这些单独的术语，而是为了更好地理解下列描述所提出除非上下文另有需要或作出相反的具体声明，本文以单数形式引用的本发明的整数、步骤或成分，步骤或成分清楚地包含所引用的整数、步骤或成分的单数和复数形式二者在本说明书中，除非上下文另有需要，词语“包含(comprise)”或诸如“包含(comprises) ”或“包含(comprising) ”的变体将理解为意味着包含所述步骤或成分或整数或者步骤或成分或整数的组合，而不排除任何其它的步骤或成分或整数或者成分或整数的组合因此，在本说明书的上下文中，术语“包含(comprising)”表示“主要包含，但不必须仅仅包含”本领域技术人员应意识到本文所描述的发明易受变动和更改的影响，除了具体描述的那些应理解本发明包括所有这类变动和更改本发明还包括在本说明书中单独或共同地涉及或指出的所有步骤、特征、组成和化合物，以及任何和所有的组合或任何两种或多种的所述步骤或特征术语“药物动力学”被广泛解释为包括在人类或动物体中给予的药物的作用该术语特别地涉及药物吸收、分配、代谢和排泄；作用的开始；效果的持续时间；生物转化；药物的代谢物的效能和排泄途径在本说明书的上下文中的术语“极性化合物(polar compound) ”、“极性化合物(polar compounds) ”及其语法变体是指作为整体具有非零偶极矩的植物提取物中的化合物，典型地为有机化合物在本说明书的上下文中的术语“天然存在的”是指在植物材料中天然存在的诸如他汀类药物的化合物术语“植物材料”被广泛解释为包括植物领域、菌类领域和藻类的所有成员植物材料可包括植物材料的固体团或提取液在本公开的上下文中，术语“给药(administering) ”及其包括“给药(administer) ”和“给药(administration) ”的术语的变体包括通过适当方法向有机体或表面接触、涂覆、递送或提供本发明的化合物或组合物在本公开的上下文中，术语“治疗”涉及任何和所有的用途，其以任何方式治疗疾病状态或症状、预防疾病的形成或用其它方法预防、阻碍、阻滞或改变疾病或其它不期望症状的发展在本说明书的上下文中，术语“治疗有效量”包括充足但无毒量的本公开的化合物或组合物以提供期望的治疗效果需要的精确量将根据诸如治疗的物种、个体的年龄和一般的病情、治疗的病情的严重性、给予的特定制剂、给药方式等因素在个体与个体间变化因此，不可能指定确切的“有效量”然而，对于给定的情况，可以仅使用实验途径由本领域技术人员确定适当的“有效量”在本说明书的上下文中，术语“个体”包括人类和社会、经济或研究重要的任何物种的个体，其包括但不限于绵羊属动物、牛科动物、马科动物、猪科动物、猫科动物、犬科动物、灵长目动物(包括人类和非人类灵长目动物)、啮齿目动物、鼠科动物、山羊属动物、兔属动物和鸟纲动物的成员本文所用的“剂型”是指适合作为用于待治疗的个体的单一剂量的物理离散单位；计算包含预定量的植物提取物的各个单位以结合所需的药物载体来产生期望的治疗效果可以配制植物提取物以便以可接受的剂量单位与合适的药物可接受的载体一起以有效量来便利且有效地给药当组合物包含辅助活性成分时，通过参考所述成分的常用给药剂量和方式来确定剂量词语“药物可接受的载体”旨在包含溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂(absorption delaying agent)等这类介质和试剂在药物活性物质中的用途在本领域中公知除了任何常规介质或试剂与化合物不相容，可预期它们在治疗组合物以及治疗和预防的方法中的用途词语“基本上”不排除“完全地”，例如，“基本上不含” Y的组合物可以完全不含Y另外，组合物仍可含1%至10%的Y若需要，可从本发明的定义中忽略词语“基本上”如本文所用，在制剂组分浓度的上下文中的术语“约”通常表示规定值的+/-5 %，更通常表示规定值的+/_4%，更通常表示规定值的+/-3%，更通常表示规定值的+/-2%，甚至更通常表示规定值的+/-I%，以及甚至更通常表示规定值的+/-0. 5%在本公开中，可能以范围形式公开某些实施方案应理解范围形式的描述仅为了便利和简洁，并且不应解释为对公开范围的范围的不可改变的限制因此，范围描述应认为已具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值例如，诸如从I至6的范围描述应认为已具体公开了诸如I至3、I至4、I至5、2至4、2至6、3至6等子范围以及诸如I、2、3、4、5和6的该范围内的单个数值这适用于不考虑范围的幅度本文还可宽泛地和概括地描述某些实施方案落在一般公开内容内的各个较窄的种类和子种类也形成了本公开的一部分这包括从一般种类中除去任何主题的具有附带条件或相反限制的实施方案的一般描述，而不管所删除的材料是否在本文具体详述任选实施方案的公开现将公开包含一种或多种他汀类药物的植物提取物的示例性且非限制性的实施方案植物提取物基本上不含影响个体中药物的药物动力学的极性化合物在一个实施方案中，一种或多种他汀类药物为天然存在的他汀类药物且可选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和美伐他汀优选地，一种或多种洛伐他汀选自一种或多种莫那呵啉在优选的实施方案中，一种或多种莫那呵啉选自莫那呵啉K、莫那呵啉J、莫那呵啉L和莫那呵啉M优选地，一种或多种莫那呵啉选自莫那呵啉K和莫那呵啉J在最优选的实施方案中，莫那呵啉为莫那呵啉K0在另一个实施方案中，莫那呵啉K以每克植物提取物约O. Olmg至500mg、约O. Img至 400mg、约 0. 2mg 至 300mg、约 O. 2mg 至 200mg、约 O. 2mg 至 lOOmg、约 O. 2mg 至 50mg、约O. 2mg至25mg、约O. 2mg至10mg、约O. 2mg至5mg和约O. 2mg至2mg的量存在于植物提取物中优选地，莫那呵啉K以每克提取物O. 2mg至Img的量存在于植物提取物中在另一实施方案中，植物提取物为微生物发酵的产物优选地，在微生物发酵中使用的微生物为紫红曲霉(Monascus purpureus)或者,在微生物发酵中使用的微生物选自红色红曲霉(Monascus rubber)和丛毛红曲霉(Monascus pilosus)在一个实施方案中，从属于禾本科的植物中提取植物提取物在优选实施方方案中，植物为选自玉米、大米、小麦、大麦、高粱、小米、燕麦、黑麦、黑小麦和荞麦的谷类植物或者，植物选自豆科在优选实施方案中，植物为选自菜豆属的豆科植物优选地，豆科植物可选自菜豆(P. vulgaris)、P. filiformis、红花菜豆(P. coccineus)、棉豆(P. Iunatus)、P. maculatus 和宽叶菜豆(P. acutifolius)在另一优选实施方案中，谷类植物为大米优选地，大米为红曲米在另一实施方案中，从真菌中提取植物提取物优选地，真菌为侧耳属真菌优选地，侧耳属真菌为平菇在一个实施方案中，从所述提取物中除去至少50%的极性化合物优选地，从所述提取物中除去至少60%或至少70%或至少80%或至少90%的极性化合物最优选地，从所述提取物中除去至少95%的极性化合物或者，植物提取物中每克植物提取物除去的极性化合物可多达0. 26g在一个实施方案中，植物提取物具有少于30%重量比的极性化合物，优选少于25%重量比的极性化合物，优选少于20%重量比的极性化合物，优选少于15%重量比的极性化合物,优选少于10 %重量比的极性化合物，优选少于5 %重量比的极性化合物，优选少于4 %重量比的极性化合物，优选少于3 %重量比的极性化合物，优选少于2 %重量比的极性化合物,优选少于I %重量比的极性化合物,优选少于0. 5%重量比的极性化合物还提供了制备提取物的方法，其包括从植物材料中除去极性化合物的步骤，其中所述植物材料包含一种或多种他汀类药物还提供了制备提取物的方法，其包括从包含一种或多种他汀类药物的植物材料中除去影响个体中药物的药物动力学的一种或多种极性化合物的步骤在一个实施方案中，植物材料为固体植物物质在另一实施方案中，植物材料的尺寸为约0. Icm至1cm、约0. 2cm至0. 9cm,和O. 3cm至0. 9cm优选地,植物材料的尺寸为O. 3cm至O. 9cm在一个实施方案中，在制备提取物之前可研磨植物材料 优选地，研磨的植物材料的粒径为约O. Imm至2mm、约O. 2mm至1mm、约O. 3mm至1mm、约O. 4mm至Imm,和约O. 5mm至1mm优选地，研磨的植物材料的粒径为O. 5mm至1mm在任选的实施方案中，在制备提取物之前可超声波处理研磨的植物材料在一个实施方案中，所述方法还包括在除去所述一种或多种极性化合物的步骤之前从植物材料中除去一种或多种包括桔霉素和单宁酸在内的毒素的步骤在一个实施方案中，通过将植物材料暴露在选择来溶解所述一种或多种毒素的溶剂中来除去所述一种或多种毒素在一个实施方案中，用于溶解所述一种或多种毒素的溶剂为弱酸性，即用于溶解所述一种或多种毒素的溶剂的PH为约5至小于7，更优选为约6至小于7，还更优选为约6. 5至小于7优选地，溶剂包含盐，例如碱金属的有机盐示例性的盐可选自磷酸钠、乙酸钠和碳酸氢钠此外，在所述溶剂中还存在有机酸以溶解所述一种或多种毒素有机酸优选为羧酸最优选地，羧酸为乙酸盐溶液的合适浓度选自O. 05M、0. 1M、0. 15M和O. 2M优选地，盐溶液包含O. IM的乙酸钠乙酸优选为O. 5%的溶液在优选实施方案中，所用盐溶液的量选自O. 5ml/g、lml/g、l. 5ml/g、2ml/g、2. 5ml/g、3ml/g、3. 5ml/g、4ml/g、4. 5ml/g、5ml/g、5. 5ml/g、6ml/g、6. 5ml/g、7ml/g、7. 5ml/g、8ml/g、8. 5ml/g、9ml/g、9. 5ml/g和lOml/g的植物材料优选地，所用盐溶液的量为4ml/g的植物材料在一个实施方案中，在20°C至60°C的温度下进行将植物材料暴露于包含一种或多种盐和有机酸的溶液中的步骤约8至36小时最优选地，暴露植物材料持续约8小时至34小时、约10小时至32小时、约12小时至30小时、约14小时至28小时、约16小时至26小时、约18小时至26小时、约20小时至26小时，和约22小时至26小时在最优选的实施方案中，将植物材料暴露于包含一种或多种盐和有机酸的溶液中12小时在另一实施方案中，在20°C至60°C的温度下,将植物材料暴露于包含一种或多种盐和有机酸的溶液中优选地，在选自21°C至55°C、22°C至50°C、23°C至45°C、24°C至40°C、25°C至35°C、25°C至30°C的温度下暴露植物材料在最优选的实施方案中，在23°C的温度下，将植物材料暴露于包含一种或多种盐和有机酸的溶液中12小时优选地，提取物具有每克红曲米提取物少于500 μ g、更优选少于450 μ g、更优选少于400 μ g、更优选少于350 μ g、更优选少于更优选少于300 μ g、更优选少于250 μ g、更优选少于200 μ g、更优选少于150 μ g、更优选少于100 μ g的桔霉素在最优选的实施方案中，提取物的桔霉素水平为每克红曲米提取物332 μ g至133 μ g的桔霉素在一个实施方案中，一旦已经除去一种或多种毒素，在20°C至60°C的温度下，将植物材料暴露于水溶液中约8小时至36小时以除去一种或多种极性化合物最优选地，将植物材料暴露于水溶液中约8小时至34小时、约10小时至32小时、约12小时至30小时、约14小时至28小时、约16小时至26小时、约18小时至26小时、约20小时至26小时，和约22小时至26小时在最优选的实施方案中，将植物材料暴露于水溶液中12小时在另一实施方案中，在20°C至60°C的温度下将植物材料暴露于水溶液中优选在21°C至 55°C、22°C至 50°C、23°C至 45°C、24°C至 40°C、25°C至 35°C、25°C至 30°C 的温度下将植物材料暴露于水溶液中在最优选的实施方案中，在23°C的温度下将植物材料暴露于水溶液中12小时在优选实施方案中，所用水溶液的量为O. 5ml/g、lml/g、l. 5ml/g、2ml/g、2. 5ml/g、3ml/g、3. 5ml/g、4ml/g、4. 5ml/g、5ml/g、5. 5ml/g、6ml/g、6. 5ml/g、7ml/g、7. 5ml/g、8ml/g、8. 5ml/g、9ml/g、9. 5ml/g和lOml/g的植物材料优选地，所用水溶液的量为4ml/g的植物材料在最优选的实施方案中，水溶液为水有利地，该步骤不仅除去极性化合物而且除去存在于植物材料中的任何残留的盐溶液 期望不被任何特定理论所限制，应相信在植物提取物中存在的一种或多种极性化合物通过抑制个体中的某些酶来干扰给予的药物的药物动力学认为这些酶包括但不限于包括1A2、2C9和3A4亚型在内的细胞色素P450以及p_糖蛋白p_糖蛋白为具有广泛底物特异性的ATP-依赖性流出泵P-糖蛋白运送各种底物穿过细胞膜，所述底物包含诸如秋水仙碱、他克莫司和奎尼丁的药物；诸如依托泊苷、阿霉素和长春碱的化学治疗剂；月旨质、类固醇、异生物质、多肽、胆红素、诸如地高辛的强心苷、免疫抑制剂、诸如地塞米松的糖皮质激素以及诸如蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂的HIV-I型抗逆转录病毒治疗齐U因此，极性化合物的除去降低了不利的药物-草药相互作用的发生率 因此，在优选的实施方案中，一种或多种极性化合物通过与细胞色素P450和P-糖蛋白的相互作用来影响给予的药物的药物动力学期望不受任何特定理论的限制，认为极性化合物通过结合细胞色素P450和/或P-糖蛋白来影响给予的药物的药物动力学在另一实施方案中，所述方法还包括从所述固体植物材料中形成液体提取物的步骤优选地，一旦已除去一种或多种极性化合物，在20°C至50°C的温度下将植物材料暴露于有机溶液中约8小时至36小时最优选地，将植物材料暴露于有机溶剂中约8小时至34小时、约10小时至32小时、约12小时至30小时、约14小时至28小时、约16小时至26小时、约18小时至26小时、约20小时至26小时以及约22小时至26小时在最优选的实施方案中，将植物材料暴露于有机溶液中12小时在另一实施方案中，在20°C至50°C的温度下将植物材料暴露于有机溶液中优选在21°C至50°C、22°C至45°C、23°C至40°C、24°C至35°C、25°C至30°C的温度下将植物材料暴露于有机溶液中在最优选的实施方案中，在25 °C的温度下将植物材料暴露于有机溶液中12小时在优选实施方案中，所用有机溶液的量为O. 5ml/g、lml/g、l. 5ml/g、2ml/g、2. 5ml/g、3ml/g、3. 5ml/g、4ml/g、4. 5ml/g、5ml/g、5. 5ml/g、6ml/g、6. 5ml/g、7ml/g、7. 5ml/g、8ml/g、8. 5ml/g、9ml/g、9. 5ml/g和lOml/g的植物材料优选地，所用有机溶液的量为4ml/g的植物材料在一个实施方案中，有机溶液选自醇、醚、齒仿、酮和亚烷基二醇优选地，有机溶液包含易于水混合的有机化合物在水中，有机溶液可包含至少50%的有机化合物优选地，在水中，有机溶液包含至少70%的有机化合物在优选的实施方案中，有机溶液为醇最优选地，醇为70%的乙醇在其它优选的实施方案中，所述方法包括从液体提取物中分离植物材料以及将液体提取物的溶剂蒸发以形成干燥植物提取物的步骤优选地，使用旋转式蒸发器蒸发提取液可优选采用搅动以增加提取法的效率可在提取法多个步骤中的一个步骤进行搅动优选地，由超声处理来提供搅动 在另一个实施方案中，提供了包含本公开的植物提取物以及药物可接受的载体的组合物在又一个实施方案中，提供了包含本公开的植物提取物以及药物可接受的载体的剂型根据本公开，可单独给予植物提取物另外，可给予提取物以作为包含至少一种本发明植物提取物的药物制剂、营养制剂、兽医制剂、农业制剂或工业制剂可以与其它已知治疗结合的形式使用植物提取物，所述治疗包括抗真菌治疗、抗生素、化学治疗剂等例如在默克索引(Merck Index)中的An Encyclopaedia ofChemicals (化学百科全书),Drugs and Biologicals (药物和生物制品),第12版,1996中列举的合适的制剂，其全部内容以引用的方式并入本文包括本发明植物提取物的活性剂的组合可以为协同作用的给药的方便方式包括口服给药、吸入、经皮应用、局部乳膏或凝胶或粉末、或者直肠给药优选地，口服给予提取物根据给药途径，可使用材料涂覆制剂和/或提取物以使化合物免受可使化合物治疗活性失活的酶、酸和其它天然条件的作用本领域技术人员已知诸如肠溶衣的这类涂层还可在甘油、液体聚乙二醇及其混合物以及油中制备植物提取物的分散体在通常的贮存和使用条件下，药物制剂可包含防腐剂以防止微生物的生长在一个实施方案中，例如使用惰性稀释剂或可同化的食用载体来口服给予植物提取物还可将植物提取物和其它成分封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中、压缩成为片剂或直接加入个体的饮食中对于口服治疗给药，可将植物提取物并入赋形剂，并且以可吸收片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖衆、糯米纸(wafer)等的形式使用适当地，这类组合物或制剂可包含至少I %重量比的植物提取物或者，植物提取物的组合物和制剂当然可以变化，例如可方便地为剂量单位重量的约2%至约90%、约5%至约80%、约10%至约75%、约15%至约65%、约20%至约60%、约25%至约50%、约30%至约45%或约35%至约45%在治疗有用的组合物中的植物提取物的量为将获得的合适剂量的量辅助活性化合物还可并入本发明的组合物中在一个实施方案中，载体可为可口服给予的载体药物组合物的另一种形式为配制为适于口服给药的肠溶颗粒剂、片剂或胶囊剂的剂型本发明的范围内还包括缓释剂型片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还能包含诸如黄蓍胶(gum gragacanth)、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶的粘合剂；诸如磷酸二钙的赋形剂；诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等的崩解剂；诸如硬脂酸镁的润滑剂；以及诸如蔗糖、乳糖或糖精的甜味剂或者诸如薄荷、鹿蹄草油或樱桃香料的调味剂当剂量单位形式为胶囊剂时，其除了上述类型的材料之外还能包含液体载体可存在各种其他的材料作为涂层或另外修饰剂量单位的物理形式例如，能使用紫胶、糖或二者涂覆片剂、丸剂或胶囊剂糖浆剂或酏剂能包含类似物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃或橙子味的调味剂当然，在制备任何剂量单位形式中使用的任何材料应为药物纯净的且在所用的量中为基本无毒的此外，能将类似物并入缓释的制剂和剂型优选地，药物组合物还可包含合适的缓冲剂以将酸解降到最低本领域技术人员已知合适的缓冲剂且其包括但不限于磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐及其混合物可以进行本发明药物组合物的单独给药或多重给药本领域技术人员应能够通过常规实验测定植物提取物和/或组合物的有效无毒剂量水平以及给药方式此外，使用常规疗程确定试验能确定最优化疗程，例如你对于限定的天数每天给予的植物提取物或组合物的剂量数，这对本领域技术人员而言是显而易见的通常，每24小时植物提取物的有效剂量可为约O. OOOlmg至约IOOOmg每kg体重；适当地为约O. OOlmg至约750mg每kg体重；约O. Olmg至约500mg每kg体重；约O. Img至约500mg每kg体重；约O. Img至约250mg每kg体重；或者约I. Omg至约250mg每kg体重更合适地，每24小时的有效剂量可为约I. Omg至约200mg每kg体重；约I. Omg至约IOOmg每kg体重；约I. Omg至约50mg每kg体重；约I. Omg至约25mg每kg体重；约5. Omg至约50mg每kg体重；约5. Omg至约20mg每kg体重；或者约5. Omg至约15mg每kg体重提供了本公开植物提取物在制备用于治疗或预防高血脂的药物中的用途提供了本公开植物提取物在制备用于减少个体中胆固醇的药物中的用途提供了本公开植物提取物在制备用于减少个体中胆固醇的药物中的用途提供了本公开植物提取物在制备用于抑制个体中3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的药物中的用途还提供了包含本公开的植物提取物以及使用说明的包装的剂型附图简述附图示例了公开的实施方案并用来解释公开的实施方案的原理然而，应当理解设计附图仅为了示例的目的而不作为限制本发明的定义图Ia图示在除去极性化合物之前红曲米提取物的HPLC曲线图Ib为在除去极性化合物之后按照本公开的方法获得的干燥红曲米提取物的HPLC曲线；图2图示使用红曲米提取物的细胞色素P450抑制研究的结果；图3图示极性化合物对P-糖蛋白的活性与负对照(NaVO4)的结果图4图示使用红曲米提取物的P-糖蛋白活性测试的结果；图5图示使用红曲米提取物使用戊脉安的CaC0-2吸收研究的结果；以及图6图示使用红曲米提取物使用戊脉安的动物吸收研究的结果实施例通过参考具体的实施例将更详细地进一步描述包括最佳实施方式和比较例在内的本发明的非限制性实施例，其不应被解释为以任何方式限制本发明的范围实施例I红曲米(RYR)的发酵制备方法I.在23°C下，将大米(Oryza sativa var. Japonica)浸泡在水(4ml/g)中 I 小时2.然后在100°C下将大米保持在烘箱中2小时3.然后添加 5% (w/w)的紫红曲霉(M. purpureus)4.然后在24°C至30°C下，每两天使用物理搅拌抚育大米，持续7天至14天实施例2提取方法I.在23°C下，将全部红曲米(RYR)暴露于O. IM的乙酸钠(4ml/g的红曲米)中12小时使用该步骤从RYR中除去桔霉素和其它毒素然后通过在滤纸或粗棉布上过滤来除去盐溶液2.然后在23°C下，将RYR提取物暴露于水(4mg/l的红曲米)中12小时该步骤除去了来自上述步骤I的RYR制剂中的极性化合物和任何残留的盐溶液然后通过在滤纸或粗棉布上过滤来除去盐溶液3.最后，23°C下，最终提取步骤使用70%的乙醇(4ml/g的红曲米)12小时以产生富集的莫那呵啉K RYR提取物最终提取详述桔霉素水平为O. 3 μ g/g至O. 7 μ g/g的红曲米提取物通过提取方法除去的极性化合物的百分比约为94. 5%在图I中显示了干燥的提取物的高效液相色谱(HPLC)的色谱分析HPLC的条件为3 μ m孔径柱；两种溶剂，溶剂A为O. 01%甲酸以及溶剂B为100%乙腈；7ml/min的流速；梯度流量使得在O分钟时溶剂A为97%且在50分钟时溶剂B为100%在O分钟至10分钟的面积内的峰将表示在干燥的提取物中极性化合物的百分比如能在图Ia的HPLC色谱分析中所见，RYR材料在使用水进行处理之前包含由165896201所标示的面积所示的极性部分图Ib说明RYR在使用水进彳丁处理之后具有由9534468所标不的面积所不的基本上减少的极性部分(如图Ib上红线所示)在该面积中锋的缺失表示从R材料中除去了极性化合物这表示约95%的极性化合物在使用水进行处理之后已从RYR材料中被除去莫那呵啉K (洛伐他汀)水平为O. 5mg/g至2mg/g的红曲米提取物实施例3对RYR提取物的药物动力学确认细胞色素(CYP)P_450抑制研究使用CYP1A2A、CYP2C9 和 CYP3A4 活性测试(CYP1A2、CYP2C9 和 CYP3A4 P450-Glo ,Promega),其采用为甲虫突光素衍生物的产生突光(Iuminogenic)的P450探针底物,所述底物为用于荧光素酶的底物衍生物不是用于荧光素酶的底物，但是由CYP转化至荧光素， 其反过来与荧光素酶反应以产生与P450活性直接成正比的可检测量的光在白色不透明96孔板(Costar)中以不同的浓度(I. 25mg/ml、2. 5mg/ml和5mg/ml，处理的药物)使用20 μ I的无水荧光素(未处理的对照)、柚皮素(CYP抑制剂，负对照)或RYR水提取物处理CYP膜在37°C下，将板预孵育10分钟，然后通过添加NADPH再生溶液启动反应，并且在37°C下孵育20分钟然后停止反应，并且通过向所有孔添加ATP检测试剂开始发光检测，并且由Infinite F200型酶标仪(Tecan)测量所有样品的发光CYP活性测试中观察到的发光信号与酶活性直接成正比来自未处理的CYP反应的净信号表示总的CYP活性添加100 μ g/ml的柚皮素(CYP抑制剂)作为实验的负对照用于与测试化合物(RYR水提取物)反应的未处理CYP反应的平均净信号的变化说明由化合物调节CYP活性测试化合物的发光信号高于未处理的样品，说明该化合物能增加CYP活性；发光信号低于未处理样品，意味着该化合物能抑制CYP的活性结果(图2)说明RYR水提取物诱发CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4的抑制EYS-NYP产物说明了非常低的CYP活性抑制，所述EYS-NYP产物为除去极性化合物后获得的RYR提取物P-糖蛋白(P-Ct))活性研究使用酶试剂盒Pgp-Glo 检验系统(Promega，美国)分析RYR水提取物对Ρ-gp活性的影响该检验测定化合物对细胞膜部分中重组人类P-gp的影响，并且该测试依赖于萤火虫荧光素酶的光产生反应的ATP依赖性首先使用P-gp孵育ATP，然后停止P-gp ATP酶反应并且测定剩余的未代谢ATP作为荧光素酶产生的发光信号发光中P-gp依赖性减少反映了由P-gp消耗ATP，因此信号降低越大，P-gp活性越高因此，包含刺激P-gp ATP酶的化合物的样品将具有比未处理样品显著更低的信号P-gp、反应混合物和ATP检测试剂的制备按照制造商的操作说明以不同浓度(I. 25mg/ml、2. 5mg/ml和5mg/ml)制备20 μ I的RYR水提取物，分别将戊脉安(正对照，O. 5mM)和Na3VO4 (P-gp抑制剂，O. 25mM)加入白色不透明96孔板(具有透明平底，Costar Inc.，NY)然后将P-gp加入包含测试化合物的孔中，并且在37°C下孵育5分钟通过添加Mg-ATP溶液开始反应，在37°C下孵育96孔板40分钟然后停止反应，通过向所有孔添加ATP检测试剂开始发光测定，并且在InfiniteF200型酶标仪(Tecan，奥地利)上检测产生的发光在P-gp活性检验中，通过将未处理样品(基底的)和用RYR水提取物处理的样品与Na3VO4 (原钒酸钠)处理的对照进行比较来检测RYR水提取物对Pgp ATP酶活性的影响(参见图3)Na3VO4为P-gp的选择性抑制剂，且用Na3VO4处理的样品不具有P_gp ATP酶活性在缺少Na3VO4时，能检测到基底的和药物刺激的P-gp ATP酶活性在Na3VO4存在时的ATP消耗归因于存在于膜制剂中的较少的非P-gp ARP酶活性在Na3VO4处理的样品和未处理的样品间发光信号的差异代表基底P-gp ATP酶活性，而在Na3VO4处理的样品和使用测试化合物(RYR水提取物)处理的样品间发光型号的差异代表在测试化合物存在时的P-gp ATP酶活性如图4中所示，RYR水提取的添加显著提高了 P-gp活性并且活化作用是剂量依赖性的这些结果意味着RYR水提取物包含P-gp底物，当使用P-gp膜对其进行孵育时，由P-gp消耗ATP，并且当与Na3VCM处理的样品进行比较时，观察到发光的强烈变化EYS-NYP产物表明P-gP活性的较低活化，这意味着通过所述方法有效地除去了能影响P-gp活性的RYR中的化合物 CaCo-2吸收检验使用胰岛素/EDTA收集为90%至100%汇合的烧瓶，使用含血清的培养基中和并且离心分离在由接种基础培养基(Basal Seeding medium) (BD Biosciences)和Mito+Serum Extender(BD Biosciences)组成的无血清培养基中再悬浮细胞团块(cellpel let)，并以6 X IO5细胞/cm2将该细胞团块接种在6孔插入式细胞培养皿(Cell CultureInserts) (Corning, NY)中嵌入物包含具有胶原I型的聚酯0. 4 μ m微孔膜在实验中，在接种后24小时使用肠上皮细胞分化培养基(Enterocytes Differentiation medium) (BDBiosciences)替换接种培养基，这需要使用分化培养基，此后每48小时替换培养基，并且在37°C、95%相对湿度和5% CO2中保持细胞在Enterocytes分化培养基中孵育三天之后，用于渗透性研究的CaCo-2单层准备就绪使用跨上皮电阻(TEER)值大于300 Ω cm2的生理学和形态学完备的CaCo_2细胞单层进行研究 含IOmM HEPES的Han缓冲液改进了用于这些研究的运输培养基顶部和基底外侧的格的PH值均为7. 5在所有实验之前，使用缓冲液洗涤各个单层两次并测量TEER，从而保证单层的完整在缺少以及存在测试化合物的情况下测量戊脉安从顶部至基底外侧(A至B)的运输使用的戊脉安的浓度为ΙΟΟμΜ，这远低于其 60μΜ的Kni值在该测试中，将测试化合物的浓度选择为10 μ Μ所述研究通过向单层侧面的顶部(Α至B传送)或基底外侧(B至A传送)添加适当量的含地高辛的缓冲液开始顶部和基底外侧的格的体积分别为1.6ml和2. 8ml，并且以10 μ M的浓度向单层的两侧添加测试化合物(作为抑制剂)然后在37°C下孵育单层3小时在孵育期间分别在O分钟、10分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟和180分钟从基底外侧格采集样品以及在O分钟从顶部格采集样品，并且由HPLC分析戊脉安浓度在存在和缺少测试化合物的情况下，计算戊脉安从A至B的渗透系数(Peff)在RYR水提取物对酶水平的影响的调查(P-gp和CYP检验)之后，采用CaCo_2吸收检验以分析RYR水提取物在细胞水平中的影响针对CaCo-2细胞单层的体外研究对预测人体内肠渗透性是有价值的手段在实验中，以各种浓度(20mg/ml和50mg/ml,处理的药物)将50μ I的I X PBS (对照)或RYR水提取物添加到具有100 μ g/ml戊脉安的组织培养皿的顶部格中从校准曲线(数据未示出)中计算从基底外侧和顶部格采集的样品的浓度，通过测量从注射戊脉安基准(259 μ g/ml、125 μ g/ml、30 μ g/ml、15 μ g/ml、7. 5 μ g/ml和3μ g/ml)获得的峰面积构成所述校正曲线，并且回归分析线性方程为y =27043x-11153(r2 = 0.098)在CaCo-2研究中，RYR水提取物增加了戊脉安的净吸收量(2倍)然而，EYS-NYP产物(按照公开的方法制备的)示出与对照类似的结果这说明所述方法能在RYR中有效地除去影响个体中药物的药物动力学的极性化合物(图5)动物研究从新加坡国立大学(NUS, Singapore)的动物屋购买重为200g至270g的雄性Sprague-Dawley大鼠按照机构指导护理大鼠在具有调温(25°C )的暗/光(12小时/12小时)控制循环下的常规条件中饲养动物将八只大鼠分配为两组(2X4只动物)，每个组进行四次试验使用Iml的100mg/ml RYR极性提取物(预处理组)或Iml的盐水(对照组)预处理大鼠30分钟，然后口服给予动物10mg/kg的戊脉安使用克他命和甲苯噻嗪(二者均为100mg/ml)麻醉大鼠在药物给予之后，在O分钟、30分钟、60分钟、120分钟、240分钟、360分钟和480分钟从颈静脉将血液样品收集入I. 5ml的埃彭道夫管中，并且立即进行13000rpm的离心2分钟将透明的血浆层转移至清洁的管中，然后添加等体积的乙腈以从样品中除去蛋白质在具有涡流的暂短混合后，以13000rpm离心样品2分钟，将上清液转移至HPLC瓶中，然后通过HPLC分析它们的戊脉安含量通过参考由无药物合并的大鼠血浆样品构成的戊脉安校正曲线将未知样品的峰面积比转换为浓度RYR水提取物的添加显著提高了动物模型中戊脉安的吸收在30分钟的时点上，药物处理的动物中戊脉安的水平表明其吸收比对照组和已除去极性化合物的RYR提取物(EYS-NYP样品)高约I. 6倍(图6)总结公开的方法说明有效除去了影响个体中药物的药物动力学的一种或多种极性化合物在上述实施例中，已说明了一种或多种极性化合物显著增加戊脉安的摄入戊脉安为苯基烷基胺类的L型钙通道阻断剂其用于治疗高血压、心绞痛、心律失常戊脉安用药过量的症状包括低的血压(低血压)、缓慢的心率(心动过缓)、不规则心律(心律失常)和肺部流体因此，该不期望的药物-草药相互作用对于尝试通过降低脂质和胆固醇来改善心血管健康而服用RYR提取物的个体而言是潜在的生命威胁应用应清楚本发明的各种其它修改和改变对于阅读前述公开之后的本领域技术人员而言是显而易见的，而没有背离本发明的精神和范围，其旨在将所有这样的修改和改变包括在附属权利要求的范围内