专利名称：一类具有葡萄糖激酶(gk)激活作用的木脂素类化合物的制作方法糖尿病是一种慢性代谢性疾病，据WHO统计，全球每年约有150万人死于糖尿病， 预计到2025年糖尿病患病人数将超过3亿。糖尿病已成为全球重大公共卫生问题。随着对糖尿病病理机制的深入研究，针对不同作用靶点的抗糖尿病新药的研发逐渐增多。葡萄糖激酶(glucokinase，GK)是己糖激酶的一种异构酶，它是催化机体糖酵解的第一步反应， 主要作用底物是葡萄糖和ATP，使葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖，从而参与糖代谢的各条途径。GK作为葡萄糖感受器，主要存在于肝细胞和胰腺的β细胞，对机体葡萄糖代谢平衡有重要的调节作用。研究发现，糖尿病患者体内普遍存在GK活性下降的问题。因此，具有GK激活作用的化合物可通过调节胰岛素释放和促进肝脏葡萄糖代谢的双重机制来降低血糖，以达到有效控制血糖和治疗糖尿病及其并发症的目的。目前，开发小分子GK激活剂已成为国内外研发治疗2型糖尿病药物的新热点，目前已经研究发现的GK激活剂包括噻唑环类衍生物、烟酸和碳酸类化合物、咪唑环类、吡唑环类、苯并咪唑类、喹唑啉类、脲类、批啶类、吲唑类、嗪类和噻吩类衍生物等。其中正在进行临床研究的GK激活剂有罗氏公司的 R0438962 和 R0281675。^ Acorus tatarinowii SchottAraceae, ,g^M Acorus ^ip^ 草本植物，以干燥根茎入药。其同属植物水菖蒲在美国和印度尼西亚草药中用于治疗糖尿病，近来相关药理研究报道，水菖蒲乙醇提取物的乙酸乙酯部分(ACE)具有胰岛素增敏、促胰岛素释放以及α-糖苷酶抑制活性。在L6细胞中，ACE可增加由胰岛素介导的葡萄糖消耗；在db/db小鼠中，ACE能显著降低空腹血糖和甘油三酯水平，还能能显著降低血清游离脂肪酸和增加脂联素水平，其活性与罗格列酮相当；长期给予ACE还能降低正常小鼠空腹血糖，并抑制葡萄糖(2g/kg)负荷后餐后血糖水平的上升。另外，ACE还能显著促进HIT-T15 细胞的胰岛素分泌水平，其活性与格列奇特(gliclazide)相当；以上结果表明ACE具有显著的降糖作用，并有希望发展为抗糖尿病新药。我国石菖蒲植物资源丰富，目前对其化学成分的研究主要集中在对其中的挥发油类的研究，而对于非挥发部位的报道较少。为了探索石菖蒲潜在的抗糖尿病药用价值，本申请对石菖蒲的乙醇提取物的乙酸乙酯部分进行了系统的分离研究，得到了一系列具有抗糖尿病作用的木脂素类化合物，为开发新型天然抗糖尿病药物提供了重要先导化合物结构库。
本发明的一方面提供了一系列新的木脂素类化合物tatarinanA-R。本发明的另一方面提供了制备木脂素类化合物tatarinanA-R的方法。本发明的又一个方面涉及一种药物组合物，其包括至少一种上述木脂素类化合物 tatarinan A-R以及药学上可接受的载体。本发明的再一方面涉及木脂素类化合物tatarinan A-R及其药物组合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。所述的糖尿病为2型糖尿病。为解决本发明的技术问题，本发明采用如下技术方案一类木脂素类化合物tatarinan A-R的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)取一定量的石菖蒲，用95%乙醇加热回流提取3次，合并提取液，浓缩得浸膏； 将该浸膏悬浮于水中，分别用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，各部分分别减压浓缩，得石油醚部分、乙酸乙酯部分、正丁醇部分和水部分；(2)将步骤(1)中的乙酸乙酯部分进行硅胶柱层析，用氯仿-甲醇作流动相进行梯度洗脱，得20个部分Fr. I-Fr. 20 ；对于其中的Fr. 5、Fr. 6和Fr. 7依次分别用硅胶柱色谱、反相柱色谱(ODS)、kphadex LH-20和HPLC进行分离，得到一系列木脂素类化合物 tatarinan A-R，通过紫外光谱、红外光谱、核磁共振、质谱和X-单晶衍射分析，对这些化合物的结构进行了表征。上述木脂素类化合物tatarinanA-R的结构如下本发明涉及由石菖蒲中提取分离得到的一系列木脂素类化合物tatarinan A-R、其药物组合物以及其用途。