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作为激酶抑制剂的脲衍生物制作方法

  • 专利名称
    作为激酶抑制剂的脲衍生物制作方法
  • 发明者
    张大为
  • 公开日
    2012年5月16日
  • 申请日期
    2010年6月8日
  • 优先权日
    2009年6月9日
  • 申请人
    江苏迈度药物研发有限公司
  • 文档编号
    A61K31/435GK102459180SQ201080028404
  • 关键字
  • 权利要求
    1.一种式I化合物2.根据权利要求1所述的化合物,其中,R1为^3,CHD2,CH2D03.根据权利要求2所述的化合物,其中,R1为CD34.根据权利要求1所述的化合物,其中,R5为F5.一种式II化合物6.根据权利要求5中所述的化合物,其中,R7或R9为CF37.根据权利要求5中所述的化合物,其中,R8为Cl8.一种式III化合物9. 一种化合物,选自下列化合物10.根据任一前述权利要求所述的化合物,其中,所述化合物为盐酸盐,苯磺酸盐,或甲磺酸盐11.一种药物组合物,包含式I化合物和药学上可接受的载体12.根据权利要求11所述的药物组合物,其中,所述药物组合物用于治疗由蛋白激酶调节的疾病13.根据权利要求11所述的药物组合物,其中,所述药物组合物用于治疗高增殖症和/或血管增生症14.根据权利要求11所述的药物组合物,进一步地包括抗肿瘤剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、或它们组合15.根据权利要求11所述的药物组合物,其中,所述药物组合物适于口服给药、胃肠道外给药、或静脉内给药16.一种调节酪氨酸激酶信号传导的方法,包括对哺乳动物个体施用治疗上有效量的权利要求1所述的化合物17.一种治疗或预防VEGFR、PDGFR、FLT3和/或raf介导疾病的方法,所述方法包括对哺乳动物个体施用治疗上有效量的权利要求1所述的化合物18.一种治疗肿瘤的方法,包括对所需哺乳动物个体施用治疗上有效量的权利要求1 所述的化合物19.根据权利要求18所述的方法,其中,所述肿瘤选自白血病,结肠癌,肾细胞癌,胃肠道间质癌,实体瘤癌,多发性骨髓瘤,乳腺癌,胰脏癌,非小细胞肺癌,非霍奇金氏淋巴瘤,肝细胞癌,甲状腺癌,膀胱癌,结直肠癌,和前列腺癌20.根据权利要求19所述的方法,其中,所述肿瘤为结直肠癌,肝细胞肝癌,或肾细胞癌21.根据权利要求18所述的方法,进一步包括施用一种或多种抗癌剂22.—种治疗或预防高增殖症和/或血管增生症的方法,包括对哺乳动物个体施用治疗上有效量的权利要求1所述的化合物
  • 技术领域
    本发明涉及激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药及代谢物,它们的制备方法,以及这些化合物治疗激酶介导疾病和病况诸如癌的用途
  • 背景技术
  • 专利详情
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  • 权力要求
  • 说明书
  • 法律状态
专利名称:作为激酶抑制剂的脲衍生物的制作方法蛋白激酶代表了一个大家族酶,催化目标蛋白质底物的磷酸化。磷酸化通常是指磷酸基团从ATP至蛋白质底物的迁移反应。磷酸基团附着蛋白质底物的常见位点包括酪氨酸残基,丝氨酸残基或苏氨酸残基。例如,蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类酶,催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基的磷酸化。蛋白激酶家族中的激酶实例包括,但不限于,abll(v-abl Abelson 鼠科白血病病毒致癌基因同源物 1)、Akt、bcr-abll、Blk、Brk、Btk、c_kit、c_Met、 c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDKlO、cRafl.CSFIR, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFRU FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1、Fps、Frk, Fyn, Hck、IGF-1R、INS-R、Jak, KDR、Lck、Lyn, MEK, p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2, ros、tie、tie2、TRK, Yes和Zap70。由于在许多细胞过程中他们都有活性,因此激酶已成为重要的治疗目标。肿瘤通过可溶性生长因子如PDGF和转化生长因子-β (TGF-β)的分泌,刺激基质组织的形成,反过来它通过宿主细胞刺激补充因子的分泌,如成纤维细胞生长因子 (FGF),表皮生长因子(EGF)、和血管内皮生长因子(VEGF) (Folkman,J.,Semin Oncol, 2002. 29 (6Suppl 16),15-8)。这些刺激因子诱发形成新的血管或血管增生,它为肿瘤细胞提供氧和养分,供肿瘤细胞生长并提供了一条转移的途径。因此,渴望开发具有多功能活性的小分子抑制剂,来抑制PDGF ( —种基质形成的潜在刺激剂)(Ostman,Α.和C. H. Heldin, Adv Cancer Res,2001,80,1_38),FGF(—种成纤维细胞和内皮细胞的趋化因子或分裂素), 以及VEGF ( —种新生血管的有利调节剂)。发明概述一方面,本发明提供了式I化合物本发明提供了一种新的脲类化合物,及其衍生物,药学上可接受的盐,溶剂化物和水合物,这些化合物可用于治疗由蛋白激酶介导的疾病。本发明所涉及的化合物具有通式(I),其中,R,R1至R10如本发明中所定义。
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