专利名称:作为p70s6激酶抑制剂的取代的苯并三嗪类和喹喔啉类的制作方法作为P70S6激酶抑制剂的取代的苯并三嗪类和喹喔啉类本发明涉及抑制或调节p70S6激酶活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。酶p70S6激酶(p70S6K)是丝氨酸-苏氨酸激酶和AGC家族成员。其是雷帕霉素 (mTOR)信号传导途径的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物靶标的下游效应物,且 P70S6进行磷酸化和活化作为对生长因子例如IGF-I、EGF、TGF- α和HGF的应答。活化p70S6K由此使促进翻译的S6核蛋白体蛋白磷酸化,导致细胞中蛋白质合成增加。高水平蛋白质合成是细胞增殖所需的。还证实P70S6K在细胞有丝分裂周期中具有必不可少的作用(Lane 等人,Nature,1993,363(6425) :170-2)。已经证实激酶p70S6K在人肿瘤细胞中组成型活化,导致肿瘤细胞增殖。证实抑制 p70S6K/mT0R途径导致肿瘤细胞增殖减少和肿瘤细胞中的细胞凋亡增加(Pene等人Q002) Oncogene 21,6587 和 Le 等人 Q003) Oncogene 22,484) 抑制 p70S6K 活性由此可以为治疗癌症提供富有吸引力的手段。已经证实mT0R/p70S6K途径在肾细胞癌中活化且通过CCI-779抑制(RcAb,V. A.; Karbowniczek, M. ;Klein-Szanto, A. J. ;Henske, E. P. J Urol 2007,177,346—52)。夕卜,发现具有其肿瘤表达高水平磷酸化P70S6K的多形性成胶质细胞瘤的患者得益于使用 CCI-779 治疗(Galanis,Ε. ;Buckner, J. C. ;Maurer, Μ. J. ;Kreisberg,J. I. ;BalIman, K. ;Boni, J. ;Peralba,J. M. ;Jenkins,R. B. ;Dakhil,S. R. ;Morton, R. F. ;Jaeckle, K. A. ;Scheithauer, B. W. ;Dancey, J. ;Hidalgo, Μ. ;Walsh, D. J. J Clin Oncol 2005,23, 5294-304)。Peralba等人报道了疾病进展与抑制p70S6K活性之间的显著的线性关联[G003) Clinical Cancer Research 9,2887]。因此,研发具有抑制p70S6激酶的能力的化合物是有益的。发明概述本发明提供了作为P70S6激酶抑制剂的一类新的芳基烷基氨基-取代的苯并三嗪类和喹喔啉类。在本发明的一个实施方案(实施方案1. 1)中,提供了式(1)的化合物本发明提供了式(1)的化合物或其盐或互变体,其中X1是N或N+(O-);X2是N或CH;Q是C1-3亚烷基;R1选自氢、C1-4烃基和羟基-C2-4烃基;R2、R3和R4相同或不同且各自选自氢、氟、氯和甲基;Ar1是任选取代的单环5或6-元芳基或包含0、1或2个选自O、N和S的环杂原子的杂芳基环或萘基环,且Ar2是包含1、2或3个选自O、N和S的环杂原子的任选取代的单环5或6-元杂芳基环。式(1)的化合物是p70S6激酶抑制剂且用于治疗增殖性疾病。
作为p70s6激酶抑制剂的取代的苯并三嗪类和喹喔啉类制作方法
- 专利详情
- 全文pdf
- 权力要求
- 说明书
- 法律状态
查看更多专利详情
下载专利文献
下载专利
同类推荐
-
D·W·沃克, R·G·博伊尔西山浩史西山浩史西山浩史桑原亚希子桑原亚希子
您可能感兴趣的专利
-
丸山直亮, 平间康之P.L.科蒂安, Y.S.巴布C.萨布拉曼亚姆, T.T.韦杰马霍尔 M.
专利相关信息
-
P·查理弗森毛裕民, 谢毅三浦晋, 内藤久士刘永红