专利名称:制备新的联二苯正丙胺衍生物及其盐的方法 本发明涉及一种新的联二苯正丙胺衍生物以及它们的可用于治疗的成盐化合物的制备方法，这些化合物主要用于心血管病地治疗。 已知几种联二苯正丙胺衍生物具有治疗心脏病的特性，如含异戍(间)二烯基的胺〔Arzneimittelforschung，10，569，573和583(1960);Arch.Pharm.295，196(1962)〕还有一种具有扩张冠状动脉作用的钙拮抗剂苯乙二苯丙胺〔氮-(3，3-二苯基-丙基)-α-甲基苄胺〕广泛用于缺血性心脏病例如心绞痛(A4086-7)S20/SM)和一些其它心血管病的治疗。(匈牙利专利号150，534)。目前已制备许多苯乙二苯丙胺衍生物，其中联二苯正丙胺部分的一个或两个苯基带有一个或多个取代基;然而，据报告，这些衍生物的生物活性没有一个能超过苯乙二苯丙胺〔J.fur Prakt Chem.34(1966);magy.kem.Folyoirat 74，20(1968)〕。 现在已意外地发现了通式(Ⅰ)及其盐类的一些新型化合物具有更好的生物作用， 其中 R1代表氢或一个甲基; R2代表氢，一个甲基或n-癸基; Z表示一个由R3，R4和R5所取代的苯基， 其中
R3代表氢，氟，氯或溴或一个硝基C1-12烷基，C1-4烷氧基，苯氧基或苄氧基;
R4和R5代表氢，氯或一个羟基，烷氧基，苄氧基，乙酰胺基或羧基;或
R4和R5在一起形成一甲二氧基，或;
2可以代表一个4-甲氧基萘基或4-乙氧基萘基;
R6代表氢或氟，
以R1、R2、R3、R4、R5和R6各自均不能同时代表氢为附带条件。
由通式(Ⅰ)化合物的较好基团所形成的这些衍生物-其中R1如上所述，R2代表一个甲基，R3代表囟素，R4，R5和R6分别代表氢-具有明显的抗心绞痛的作用。在这些衍生物中，囟素可以是氟，氯或溴。因此，盐酸2-(4-氯苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷对由加压素引起的大鼠急性冠状动脉供血不全有非常强的作用。在按2NE/Kg的剂量给大鼠静脉注射加压素引起心绞痛之前2分钟给大鼠静脉注射上述化合物，其ED50的值为0.054mg/kg，相比之下，苯乙二苯丙胺在同样条件下所测定的ED50值为2.30mg/kg。因此，在相同条件下，本发明化合物(在相同条件下)的效力约为苯乙二苯丙胺的42倍。
另一个具有较高疗效的通式(Ⅰ)化合物基团的衍生物，其基团中R1和R2是氢，苯乙基部分的苯环是多取代的。在此种情况下R3最好是烷氧基。这种类型的化合物不仅具有苯乙二苯丙胺的抗心绞痛活性-通式(Ⅰ)化合物的作用更强和持续时间更长-而且对心脏病的治疗还出人意料地具有其它新型的有利作用。因此，2-(3，4-二甲氧基苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷(下文中，此化合物的盐酸盐写成KHL-8430)对由加压素引起的大鼠心绞痛或由冠状动脉堵塞引起的狗心肌缺血的疗效强度和持续时间都大大超过苯乙二苯丙胺，此外，本化合物无论是静注和口服，其毒性都小于参考化合物。
在加压素引起的大鼠心绞痛的试验中〔Papp和SzekeresArch.int.Pharmacodyn.160，147(1966)〕，分别测定在静脉注射加压素之前两分钟或者口服加压素之后60分钟应用KHL-8430和苯乙二苯丙胺的抗心绞痛活性，并测定静脉注射和口服此两种药物时的毒性值，治疗指数以及KHL-8430的治疗与苯乙二苯丙胺治疗率的商，并综合列于表1。
表1
化合物 静脉注射 口服
LD50LD50
ED50LD50-治疗率 ED50LD50-治疗率
mg/kg mg/kg ED50的商 mg/kg mg/kg ED50的商
KHL- 0.34 16.0 47.1 8.89 8.4 1400 166.7 4.17
8430
苯乙二苯 2.30 12.2 5.3 8.89 20.0 800 40.0 4.17
*商＝ (KHL-8430治疗率)/(苯乙二苯丙胺治疗率)
在治疗狗的因冠状动脉堵塞所致心肌缺血方面，〔szekeres et alJ.Pharm.Exp.Ther.196，15(1976)〕无论是静脉注射或口服给药，KHL-8430的增加血流的效果强于苯乙二苯丙胺，而且疗效持续时间也比后者长得多。
根据对狗进行的更详细的血流动力学的研究，与苯乙二苯丙胺和一些其他已知的钙拮抗剂(如异搏停或硝苯吡啶)相反，KHL-8430的应用仅使冠状动脉堵塞时的动脉血压轻微地降低，它不会减慢心率并可明显地制止缺血区域活化时间的延迟，而后者对“折返”型心律失常的发生是一个重要因素。
与苯乙二苯丙胺相反，KHL-8430能出人意外地制止冠状动脉闭塞引起的心室期外收缩的发生，而且对猫的离体心脏的心房和心室肌具有高效抗心律不齐的作用，其效果等于慢心利(一种广泛应用的作抗心律失常药)，并远远超过苯乙二苯丙胺，异搏停和其它钙拮抗剂。做神志清醒的狗的实验时，按2mg/kg剂量静脉注射的KHL-8430，明显地降低由Harris24小时“两阶段”法闭塞冠状动脉后的期外收缩活性而无论是苯乙二苯丙胺还是异搏停对此动物模型的心律失常均无效。同样地，口服KHL-8430后，期外收缩的次数减少，此种减少与剂量大小有关而且非常明显。大量的实例表明KHL-8430有很高的活性并可以中止心律紊乱。
KHL-8430还有一个特殊优点，即口服一定剂量的KHL-8430后其强有力的抗缺血保护性作用非常平缓，从而可以大范围地调整符合治疗要求的稳定的血液浓度。
根据对机制的深入的研究这些对心脏有利的治疗作用首先是由于主要表现在冠状动脉血管上的器管特异性钙拮抗剂特性，以及由于对钠离子快速通道的抑制作用。其次，与苯乙二苯丙胺和其它钙拮抗剂相反，属于通式(Ⅰ)化合物的更有限的这种基团的物质在抗心绞痛一抗心律失常的剂量区间中并无任何心脏抑制药的作用，这是它的一个突出优点。
通过对静脉注射KHL-8430，异搏停和苯乙二苯丙胺后，血流动力学活性(血压过低和左心室收缩力减小)以及抗缺血(抗心绞痛)和抗心律失常(抗纤维性颤动)的ED25值的对比，显然，KHL-8430的“血流动力学治疗指数”在这三种研究的钙拮抗剂中是最好的。
钙拮抗剂的血流动力学(抗缺血和抗心律失常)
作用的ED25值mg/mg比较
参数和变化的趋势 异搏停 苯乙二苯丙胺 KHL-8430
血流动力学
BP 0.20 0.74 2.25
HR 0.75 5.00 7.20
DP/dt max 0.07 0.49 6.00
心房的FFT 1.5 2.8 1.8
加压素引起的心绞痛 0.1 1.2 0.6
BP
ED252.0 0.62 3.75
抗心绞痛
-续-
参数和变化的趋势 异搏停 苯乙二苯丙胺 KHL-8430
BP
ED250.13 0.26 1.25
心房FFT
Dp/dt max
ED250.7 0.41 10.00
抗心绞痛
Dp/dt max
ED250.04 0.175 3.33
心房FFT
注
BP血压
HR心率
Dp/dt max左心室收缩力
FFT纤维性颤动阈限
本发明还提供了一种制备通式(Ⅰ)的新化合物及其盐的程序，包括
为了获得较好的通式(Ⅰ)的化合物，其中R代表氢，
a)通式(Ⅱ)的联二苯正丙胺衍生物

(其中A代表氢，R如上述规定)与通式(Ⅲ)的酮(其中R和Z如上述规定)进行还原缩合反应。

以一步进行，或必要时，以两步进行;
或者
b)通式(Ⅳ)的化合物

(其中X代表囟素，最好是氯、溴或碘，R6如上述规定)与通式(Ⅴ)的一个胺，

(其中B代表氢或一个苄基，R2和Z如上述规定)进行反应如此获得的化合物再进行脱苄基，当B代表苄基时;
或者
c)通式(Ⅱ)的胺(其中A代表氢或者一个苄基，R6如以上规定)，与通式(Ⅵ)的化合物，

(其中R2，Z和X如以上规定)进行反应当A代表苯基时，如此获得的化合物再进行脱苄基;
d)通式(Ⅶ)的联二苯丙醛

(其中R6如上述规定)与一个通式(Ⅴ)的胺(其中B代表氢，R2和Z如上述规定)进行还原缩合反应以一步进行或分两步进行;
或者
e)通式(Ⅷ)的联二苯乙腈


(其中R6如上述规定)与一个通式(Ⅸ)的化合物

(其中R2，Z和X如上述规定)进行反应，A代表苄基，在如此获得的化合物上以氰基和苄基取代氢;或
f)通式(Ⅹ)的胺

(其中Q代表囟素或一个羟基，A代表氢或者一个苄基，R2，R6以及Z如上述规定)或者此胺盐与苯或氟苯进行弗端德-克来福特反应，当A代表苄基时，并使所获得的化合物进行脱苄基，必要时，使通式(Ⅰ)的化合物与无机酸或有机酸反应而转化成可供治疗应用的盐。
当R1代表甲基时通式(Ⅰ)的化合物中的特殊基团可更好地制备出来。
g)使用一种已知的方法将通式(Ⅰ)的化合物(其中R1是氢，R2，R6和Z如上述规定的)在氮气下进行甲基化以转化成叔胺;或者
h)通式(Ⅺ)的胺

(其中R6如上述规定)与通式(Ⅵ)的化合物(其中R2，X和Z如上述规定)进行反应
或者
i)通式(Ⅻ)的胺

(其中Z和R2如上述规定)与通式(Ⅳ)的化合物(其中R6和X如上述规定)进行反应，必要时，将如此获得的通式(Ⅰ)的化合物与无机酸或有机酸反应转化成可供治疗用的盐。
在本发明的方法a)和d)中，还原缩合反应可以用这种方式分两步进行通式(Ⅱ)的伯胺与通式(Ⅲ)的羰基化合物反应，分别生成通式(ⅩⅢ)的Schiff氏碱，

或(ⅩⅣ)

然后再将此两种化合物还原成通式(Ⅰ)的化合物。缩合反应可以在一种有机溶剂，如苯，甲苯或二甲苯中完成，为了促进反应可使用丁和斯达克水份分离器。然而，也可以在减压条件下加热除去水份的同时将胺和羰基成分混合来完成缩合反应。
使用普通金属和贵重金属催化剂，如镍，钯和铂可以使Schiff′s碱在催化氢化作用下更好地进行还原反应。这些催化还原反应可在以下条件下进行大气压或者氢的超压下，温度20～120℃，最好是10，000～100，000Pa气压下，18～30℃的温度。合适的溶剂有醇(如甲醇或乙醇)或二恶烷。也可以使用化学还原剂，如氢化复合金属，最好是氢硼化钠或铝汞齐或钠汞齐，或者使用电解还原法来完成还原反应。
也可以用乙醇作为溶剂和用披钯木炭作为还原剂一步完成还原缩合反应。
在b)，c)，h)和i)程序中，可以用乙醚、二氯代甲烷，氯仿，苯，丙酮或乙醇，最好是二甲替甲酰胺作为溶剂。通过由50～150℃的加热可加速其偶联反应。在反应中形成的氢囟化物可被普通无机碱结合，最好用碳酸钾，反应也可在叔有机碱或反应胺过剩存在的条件下进行。
在本发明的(e)程序中，反应可以在普通酸性结合剂的存在下进行。第一步，形成通式(Ⅰ)的氰被取代的化合物，它的氰基可用一种已知的方式由氢取代。这一程序最好按这样一种方式进行，即在惰性溶剂如甲苯或苯存在的情况下用胺化钠既作接合剂又作去氰基剂。
在(f)程序中，可以使用DD-PS No33，285中所记载的方法。完成反应可使用Friedel-Craft催化剂，较好是在混合物的沸点，于苯中用氯化铝(苯也是反应物)，也可以使用1-苯基-1，2-链烯胺作为起始化合物，此化合物最好是将通式(Ⅹ)的适当的化合物进行脱水或除去氢囟化物而加以制备。
通式(Ⅹ)的起始材料的制备方法如下3-羟基-3-苯正丙胺与通式(Ⅲ)的适宜的酮进行还原缩合反应，必要时，使用亚硫酰氯，以氯取代羟基。但在Friedel-Crafts反应中形成的氢囟化物的作用下，羟基也可以被取代。
在醋酸溶剂中用氧化铂或钯作催化剂，通过催化加氢作用而在近于定量的回收中除去保护基团A和B。
程序(g)的完成最好是用甲醛溶液在甲酸中加热，将通式(Ⅰ)的化合物(R1代表氢)转变成叔胺，此时R1代表甲基。
程序h)和i)的进行最好与程序b)和c)的进行相类似。
用有机酸或无机酸可以将通式(Ⅰ)的化合物转变成它们的盐。最好选用盐酸、硫酸，磷酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，马来酸和菸酸作为无机或有机成盐剂。
将通式(Ⅰ)的化合物及其盐类与一些不起作用非毒性的无机和/或有机载体以及与其他一些用在制药工业上的辅助材料相混合即可制成药剂，如片剂，包膜片剂，糖衣丸，肠衣糖衣丸，栓剂，胶囊，微胶囊，固体或液体混悬剂，乳剂和溶液。滑石粉，各种糊精衍生物，明胶，水和聚烷醇可用作载体。这种药剂还可以含有其它添加剂如乳化剂，混悬剂，盐，缓冲剂，崩解剂及其他治疗上有活性的拼料。
本发明化合物的使用剂量取决于用药途径，治疗目的以及病人的体重和年龄和其它一些条件，其剂量范围是1mg～300mg。
下列一些不起限制作用的实例可对本发明作更详细地说明。
实施例1
a)N-(2-甲基-3，4-二甲氧基-亚苄基)-3，3-二苯丙胺〔式(ⅩⅢ)化合物，R2＝H，Z＝3，4-二甲氧基苯基〕
将84.5g(0.4摩尔)3，3-二苯丙胺与72.1g(0.4摩尔)3，4-二甲氧基苯乙酮的混合物在搅拌下，90℃和130至160Pa压力下加热10小时，形成的水不断地蒸出。反应液冷却后，得到149.5g粗的固体标题化合物(理论产量)，熔点97～102℃。用乙醇重结晶后，熔点上升为105～106℃。
b)2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂-己烷盐酸盐〔式(Ⅰ)化合物，R1＝R2＝H，Z＝3，4-二甲氧苯基;化合物KHL-8430(编号)〕
将37.8g(1.0摩尔)左右硼氢化钠分批加到含粗西夫碱(上面实施例1a制备)的1000ml甲醇悬浮液中，费时40分钟，然后该混合物搅拌3小时。真空蒸发溶剂，加800ml水到残渣中，然后用氯仿萃取3次，每次200ml。合并有机相，蒸除溶剂。在乙酸乙酯中用盐酸将其酸化至PH1后，得到145.0g(88%)标题化合物，熔点171～173℃(水状乙醇重结晶后)
c)2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
含在500ml乙醇中的112.04g(0.3摩尔)重结晶西夫碱(由上面实施例1a制备)和16g 10%披钯木炭混合物在常压、25℃下氢化直到无氢气放出。将氢化液滤出并蒸除溶剂后，用30ml 37%的盐酸酸化残渣，形成的盐与140ml水混合得119g(96.3%)标题化合物，熔点171～173℃。
d)2-(3，4-二甲氧基苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将含在200ml二甲苯中的21.1g(0.1摩尔)3，3-二苯丙胺和18.0g(0.1摩尔)3，4-二甲氧基苯乙酮的混合物在迪安-斯达克榻分水器中煮沸直到将水分离干净。再真空蒸除溶剂，得残渣，也就是将75g西夫碱按实施例1c那样在含2g 10%披钯木炭的250ml乙醇中氢化得到31.5g(84%)标题化合物。
e)2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将含有21.1g(0.1摩尔)的3，3-二苯丙胺，18.0g(0.1摩尔)3，4-二甲氧苯乙酮和2g 10%的披钯木炭在1.0M帕斯卡压力下氢化。滤出反应液后，蒸去溶剂并在乙酸乙酯中与盐酸成盐，得到的粗产品用乙醇重结晶，得27.2g(73%)标题化合物，熔点171～173℃。
f)2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷硫酸盐。
按实施例1b)所制备的2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷碱与0.5摩尔2N硫酸反应得到标题的盐，熔点195～198℃。
g)溴化氢物，熔点176～178℃。
h)硝酸盐，熔点150～152℃。
i)烟酸盐，熔点105～106℃。
j)2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将实施例1a制备的粗西夫碱和4g阮内镍置于1000ml乙醇中在常压，20℃条件下氢化。氢化后滤出溶液，然后蒸除溶剂，在乙酸乙酯或乙醇中加盐酸形成盐酸盐，得145.0g(88%)标题化合物，熔点171～173℃。
实施例2
a)2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将28.0g 1-溴-3，3-二苯基丙烷，27.1g 1-苄氨基-1-(3，4-二甲氧苯基)-乙烷和15.0g碳酸钾置于100ml二甲基甲酰胺中，该混合物拌随搅拌在70℃加热16小时。将反应液过滤后，真空蒸除溶剂，残渣溶于100ml冰醋酸，该混合物在氧化铂存在下，于70℃，0.4MPa下进行氢化。直到氢气停止放出后(约5小时)，加入100ml甲醇，过滤，蒸除溶剂。残渣按实例1b)叙述的方法转变成盐酸盐，然后用乙醇重结晶，得31.0g标题化合物，熔点171～173℃，该化合物与实施例1b)制备的化合物一样。
b)3-(3，4-二甲氧苯基)-1-苯基-2-氮杂丁烷。
将18.1g 1-氨基-1-(3，4-二甲氧苯基)-乙烷(J，Chem.Soc.1963，4289)，10.6g苯甲醛和1滴吡啶置于100ml甲醇中，该混合物在20℃放置2天，然后加入3.8g溴化钠，费时30分钟，再搅拌3小时。蒸除溶剂后，残渣用水稀释，然后用氯仿萃取，干燥有机相，蒸除溶剂得27.1g粗标题化合物。该化合物直接用于实施例6描述的方法中。
实施例3
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将18.1g 1-氨基-1-(3，4-二甲氧苯基)-乙烷和15g碳酸钾溶于100ml丁醇中，在沸腾和搅拌条件下向该混合物中滴加23.7g 1-氯-3，3-二苯基-丙烷的50ml丁醇溶液，然后煮沸该混合物直到气体停止放出。冷却反应液后，蒸除溶剂，按实施例1b)的方法制备盐酸盐，用水合乙醇重结晶两次，得28.5g标题化合物，熔点171～172℃。
实施例4
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将21.0g 1-氨基-3，3-二苯基丙烷，24.5g 1-溴-1-(3，4-二甲氧基苯基)乙烷(Bull.Soc.Chim.France，1973，2665)和15g碳酸钾置于80ml二甲基甲酰胺中，该混合物在50℃搅拌15小时，然后滤出反应液，真空蒸除溶剂。残渣溶于氯仿，按照实施例1b方法将其转变为盐酸盐，该盐用水合乙醇重结晶两次，得24.0g标题化合物，熔点171～173℃。
实施例5
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将21.0g 3，3-二苯基丙醛〔J.Med，Chem.7，623(1964)〕和18.1g 1-氨基-1-(3，4-二甲氧丙基)-乙烷溶于180ml乙醇中，该混合物煮沸40分钟，然后加入2ml水之后，与4g硼氢化钠在30～35℃反应30分钟。蒸除乙醇后，残渣用水处理，然后用氯仿萃取，氯仿溶液按实例1b的方法处理得30.0g标题化合物，熔点171～173℃(用水合乙醇重结晶后)。
实施例6
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将27.1g 3-(3，4-二甲氧苯基)-1-苯基-2-氮杂丁烷(实施例26中制备)和15.0g碳酸钾溶于80ml二甲基甲酰胺中，然后在70℃，伴随搅拌滴加7.1g 2-氯乙醇，费时1小时，继续搅拌5小时。过滤反应液之后，蒸除滤液中溶剂，残渣溶于150ml氯仿，然后与20ml亚硫酰氯煮沸直到气体不产生为止(大约需1小时)。蒸除溶剂，得到的盐溶于水，在冰冷却下碱化，然后用乙醚萃取。乙醚溶液用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除乙醚得到油状1-｛N-苄基-N-〔1-(3，4-二甲氧苯基)-1-乙基〕｝-氨基-2-氯乙烷。
由此获得的16.5g粗油状产品的100ml苯溶液与9.7g二苯基乙腈和2.5g酰胺钠在搅拌下煮沸2小时。反应液冷却后，加入水，分离出苯层，过滤并蒸除溶剂。残渣用乙醇盐酸溶液处理得1-氰基-1，1-二苯基-3-｛N-苄基-N-〔1-(3，4-二甲氧苯基)-1-乙基〕｝-氨基丙烷盐酸盐，然后用乙醇重结晶。这样得到的10g盐酸盐的100ml水溶液在冷却下制成碱，然后用100ml苯萃取。
将萃取液用无水硫酸钠干燥并过滤后，该溶液与10.0g酰胺钠在搅拌下煮沸2小时，然后冷却，过滤，蒸除溶液。然后将残渣溶于50ml浓乙酸，在0.1g氧化铂存在下，70℃，0.4MPa压力条件下进行氢化(约需5小时)。氢化完全后，加50ml甲醇，过滤混合物，蒸除溶剂。在轻微加热下，用乙醇盐酸溶液将残渣制成盐酸盐，该盐用含水乙醇重结晶，得6.2g标题化合物，熔点171～172℃。
实施例7
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
15.1g 3-氨基-1-羟基-1-苯基丙烷与19.0g 3，4-二甲氧苯乙酮在80℃，130至160Pa压力下搅拌16小时，然后冷却，加入50ml甲醇和2ml水的混合物。该混合物与3.5g的溴化钠在30至40℃反应2小时。蒸除溶剂后，残渣溶于100ml乙醚中，然后加入乙醇盐酸溶液制成盐酸盐。往这样得到的含粗1-羟基-1-苯基-3-｛N-〔1-(3，4-二甲氧苯基)-1-乙基〕｝氨基丙烷盐酸盐的100ml苯悬浮液中加入40ml亚磺酰氯，伴随搅拌，费时40分钟，该悬浮液在40℃再搅拌1小时。混合物中溶剂在40℃减压下蒸除，将残渣溶于100ml苯，然后与20g氯化铝在55至60℃反应1小时，再煮沸2小时。混合物冷却后，倒入含有盐酸的碎冰中。分离出苯层后，用水洗涤。合并水层，在冰冷却下制成强碱，用乙醚萃取，醚层用硫酸钠干燥。用乙醇盐酸溶液处理得标题化合物，熔点172～173℃。
实施例8
3-甲基-2，6，6-三苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
在冷却下将5.9g 98～100%的甲酸加到15.8g 2，6，6-三苯基-3-氮杂己烷苯乙二苯丙胺碱，然后加入30%甲醛水溶液到由此形成的厚油中，需时5分钟。混合物在40℃放置直到气体开始放出，撤除加热30分钟。此后，混合物在80℃搅拌12小时，蒸除溶剂。残渣用100ml 5%盐酸溶解，在蒸汽浴加热10分钟，然后冷却，制成碱。该碱用氯仿萃取，然后干燥，过滤，蒸除溶剂。将残渣用乙醚溶解后，加入乙醚的盐酸溶液，得14.2g标题化合物。熔点96℃。
实施例9
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
将含24.5g 1-溴-1-(3，4-二甲氧苯基)乙烷(Bull，Soc.Chim.France 1973，2665)，30.0g 1，5，5-三苯基-3-氮杂戊烷和15.0g碳酸钾的100ml二甲基甲酰胺混合物在70℃搅拌16小时。反应液过滤后，蒸除溶剂，残渣在100ml乙酸，0.5g氧化铂，70℃和0.4Pa压力下氢化，氢化后加入100ml甲醇，过滤，蒸除溶剂。残渣按实施例16)的方法盐酸化得30.0g标题化合物，熔点171～173℃(由含水乙醇结晶)。
实施例10
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷盐酸盐
在沸腾和搅拌条件下，将含24.5g 1-溴-1-(3，4-二甲氧苯基)-乙烷的30ml丁醇溶液滴加到21.0g 3-氨基-1，1-二苯基丙烷与10.5g碳酸氢钠的混合物中，费时2小时。沸腾混合物直到气体停止放出，然后冷却，过滤，蒸除溶剂。残渣在乙醇中与乙醇盐酸溶液转化成盐酸盐。该盐用含水乙醇重结晶3次，得18.0g标题化合物，熔点171～173℃。
实施例11至53
表Ⅱ中列出的通式(Ⅰ)化合物(R1表示氢)可通过实施例1a)和1b)的方法制备得相似的产量。表Ⅱ中还含有，R2和Z代表的意思，形成盐的酸，熔点和给出的合适的酮文献资料，这在于这类酮是由文献已知的方法制备的。










用于实施例28和30的酮成份制备如下
3，4-二异丁氧苯乙酮
往含21.33g(0.16摩尔)无水氯化铝的200ml二氯甲烷悬浮液中先滴加33.35g(0.15摩尔)1.2-二异丁氧苯，后滴加14.72g(0.187摩尔)乙酰氯，然后将此溶液在60℃水浴上加热直到气体停止放出。将此溶液倒入含20ml浓盐酸的冰中。有机层和水层分离后，将水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，先用2N氢氧化钠溶液，后用水进行洗涤。二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残渣蒸馏得12.10g(30.5%)标题酮，沸点148～153℃/50Pa(0.3Hgmm)。用己烷重结晶后，产品熔点72～74℃。
3，4-二丙氧苯乙酮
向含29.33g(0.22摩尔)无水氯化铝的250ml二氯甲烷悬浮液在冰冷却下先加入38.85g(0.27摩尔)1，2-二丙氧苯，后滴加19.63g(0.25摩尔)乙酰氯。滴加完毕后，此溶液煮沸90分钟，然后冷却，倒入含25ml浓盐酸的冰中。将有机层和水层分离后，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，用2N氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤。干燥后，先浓缩，再蒸馏，得27.3g(57.8%)标题化合物，沸点150～156℃/90Pa(0.5Hgmm)。用己烷重结晶后，产物熔点51～53℃。
实施例54至69
表Ⅲ列出的式(ⅩⅢ)化合物(其中R2表示氢)可由实施例1a)方法加以制备得相似的产量。表Ⅲ中，还给出了Z的意思和熔点。



实施例70
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-甲基-3-氮杂己烷盐酸盐
此化合物由2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-3-氮杂己烷与甲酸和甲醛按实施例8的方法制备，产率为86%，熔点180～182℃。
实施例71
6，6-二(4-氟苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-氮杂己烷盐酸盐
5.68g(0.02摩尔)3，3-二(4-氟苯基)-丙胺盐酸盐(Andreu西班牙书号398，516;CA83，78816d)与20ml 1N氢氧化钠溶液混合，然后用乙醚萃取，乙醚溶液浓缩。由此得到的碱按实施例1a)方法与3.6g(0.02摩尔)3，4-二甲氧苯乙酮反应得到西夫碱(熔点94～97℃)，该碱按实施例1b)方法还原得标题化合物，产率56%，熔点174～176℃。
制备药物组合物
实施例72
a)片剂
克
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基-
3-氮杂己烷盐酸盐 100.0
玉米淀粉 130.0
磷酸钙 209.0
硬脂酸镁 1.0
440.0
用已知方法将粉末混合物压成1000片，每片重440mg，其中含100mg活性成分。
b)长效药丸(持续释放的药丸)
克
2-(3，4-二甲苯基)-6，6-二苯基-
3-氮杂己烷盐酸盐 150.0
羧甲基纤维素 300.0
硬脂酸 20.0
乙酸-酞酸纤维素 30.0
500.0
将活性成分，羧甲基纤维素和硬脂酸与乙酸-酞酸纤维素溶液在200ml溶于乙醇的乙酸乙酯溶液中完全研碎，然后压成每个重500mg的药丸，然后再用已知方法用含糖的5%含水聚乙烯吡咯烷酮进行包衣。每一药丸含150mg活性成分。
c)注射液
2-(3，4-二甲氧苯基)-6，6-二苯基
-3-氮杂己烷盐酸盐 15.0g
加蒸馏水至 1000.0ml
用已知方法将活性成分溶在水中，然后制成1000个注射液，每个1ml溶液含15mg活性成分。


本发明涉及一种制备通式(I)的新型二苯基丙胺衍生物及其生理上可接受的酸加成盐的方法。式中R1、R2、R6的定义见说明书。
通式(I)的化合物最好用于心血管疾病的治疗。