专利名称：用于局部使用1-氨基-烷基环己烷衍生物的凝胶制剂的制作方法奈拉美生(I-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷)和其他1_氨基-烷基环己烷衍生物用于多种疾病，尤其是神经性疾病，包括阿尔茨海默病和神经性疼痛的治疗。美国专利第6，034, 134和6，071, 966号中详细地公开了奈拉美生和其他1_氨基-烷基环己烷衍生物，在此通过引用并入这些专利的主题。WO 2005/044228公开了包含环己胺或氨基金刚烷，且任选地不含防腐剂的基于水的制剂。W02007/062815公开了包含奈拉美生的特殊的缓释(modified release)剂型，这些剂型对于治疗糖尿病性神经性疼痛、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化、肠易激综合症、食欲障碍、肥胖、暴饮暴食症、自闭症、注意力缺失综合征、注意力缺失多动症、双相障碍(bipolar disorder)、耳鸣、真菌病、银屑病和其他病症可能是有用的。现已发现I-氨基-烷基环己烷衍生物例如奈拉美生也适合用于治疗许多炎性皮肤病，因为可以表明奈拉美生对与痤疮有关的细菌例如疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)，对与特应性皮炎和皮肤病接触传染性脓疱病有关的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)且在甚至更大的程度上,对也涉及接触传染性脓疱病的酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)显示出抗细菌活性。炎性皮肤病包括，例如，接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。炎性皮肤病可对患者的生活质量具有强烈的影响。这些疾病可能是身体上不舒服的，它们可导致不美观的损伤和严重的结疤，从而降低自尊心和自信心，并持久地影响生活。痤疮是最常见的炎性皮肤病。流行病学数据表明多达80%的个人可能受到影响。大体相同的男性和女性患有痤疮，且该疾病的发作通常发生在10-14岁的年龄并在20-25岁的年龄消褪。在某些患者中，痤疮持续到生命的第四个或第五个十年(持久性痤疮)。痤疮的临床谱从轻度表现(例如，几个痤疮伤口和偶尔发炎的丘疹脓疱)到伴有严重的炎症并在面部或上身形成脓肿的“临床”痤疮而变化。可伴随囊泡破裂，导致异物反应包括脓肿、瘘和全身炎症的特征(聚会性痤疮)。估计患痤疮的所有美国人中的百分之二十将患有导致持久性身体结疤的重度痤疮。疮疱丙酸杆菌(P. acnes)是正常皮肤上发现的最常见的革兰氏阳性微需氧的生物体。虽然其本身没有致病性，疮疱丙酸杆菌被认为在痤疮的致病机制中起主要作用。最近可获得的局部抗痤疮制剂例如过氧化苯甲酰和局部抗生素通过抑制或消除疮疱丙酸杆菌来发挥其治疗作用。存在多种不同类型的痤疮。毛囊皮脂腺的炎性疾病寻常痤疮的特征是皮肤出疹。它常常困扰青少年并影响成人群体的一小部分。红斑痤疮(acne rosacea)的特征是带有或没有痤疮样成分的红斑。红斑痤疮通常发生在约30-50岁年龄的成年人中。通常认为痤疮疾病发作的主要原因是四个因素増加的皮脂产生；导致粉刺形成的错误性脱屑(faulty desquamation);厌氧型疮疱丙酸杆菌对毛囊皮脂管道的增加的移生；和炎性反应。多种局部药剂和全身药剂，包括多种擦洗和研磨组合物、深层清洁组合物或收敛剂组合物被用于痤疮和其他炎性皮肤病的治疗及暴露于紫外线辐射。对于女性患者，目 前的治疗包括过氧化苯甲酰、ロ服和局部抑菌剂、局部和全身用抗生素、视黄醇、抗脂溢药物、水杨酸、ct轻基酸、壬ニ酸、烟酰胺、去角质素(exfoliant)、medolytics、角质软化阜(keratolytic soap)、类固醇和其他免疫抑制剂以及激素。虽然用于炎性皮肤病的这些治疗可为ー些患者提供改善，但是存在与这些可利用的治疗有关的多种缺点。例如，类固醇治疗可通过引起增重、留痕和虚胖而对外貌具有不期望的影响。另夕卜，类固醇和其他免疫抑制剂可将患者置于增加的感染风险下。视黄醇可起到刺激剂作用并还已知其具有致畸特性。长期的抗生素治疗可促进抗生素抗性的出现。因此，存在对用于炎性皮肤病，如痤疮的改进治疗的需要。奈拉美生和其他I-氨基-烷基环己烷衍生物适合用于治疗多种炎性皮肤病，包括痤疮。増加的皮脂产生，皮脂腺的油性物质被认为由雄性激素调节，且被认为是痤疮(皮脂溢)形成的主要原因之一。奈拉美生和其他I-氨基-烷基环己烷衍生物对皮脂腺细胞(sebocyte)，皮脂腺的细胞的有益影响有助于其对痤疮和多种其他炎性皮肤病的有效治疗。对皮脂腺细胞的増殖和/或分化的影响及由此所致的減少皮脂产生的能力提供对皮脂分泌的调节。除了整体的皮脂调节外，奈拉美生还可影响皮脂的组成，导致病态的毛发毛囊的病理生理学表型正常化。患炎性皮肤病的患者通常还显示出被扰乱的皮肤屏障功能。I-氨基-烷基环己烷衍生物，例如奈拉美生可改善皮肤屏障功能并阻止屏障修复的延迟，这对皮肤的稳态产生积极的影响。至今仍不存在用于治疗炎性皮肤病的令人满意的包含奈拉美生的制剂，例如用于局部应用的凝胶制剂。制造局部药物凝胶制剂的常见问题是合适的胶凝剂与治疗有效量的活性成分的相容性。由于化学特征，胶凝剂与奈拉美生不相容，或仅允许组合有限的、非治疗有效量的该成分。除了对掺入了足够的活性成分的制剂的需要之外，活性成分从该制剂的释放和以好的质量长期储存该制剂对于制造也是重要的必要条件。制造局部凝胶制剂的领域的现有状态包括使用卡波姆胶凝剂。这些胶凝剂在其与奈拉美生组合的能力方面受到限制，因为它们仅允许使用其有限量。此外，卡波姆凝胶例如，聚丙烯酸酯的凝胶结构可被尤其是高浓度下的高电解质化合物扰乱或破坏。卡波姆凝胶还可減少乳化器的容积且因为大多数的聚丙烯酸酯是合成的，所以其可导致皮肤刺激，这使得其对于在用于治疗皮肤病的制剂中的使用是挑战性的。基于以上关于现有技术所讨论的问题，根据本发明的ー个目的是提供用于治疗或预防炎性皮肤病的凝胶制剂形式的药物组合物，其包含奈拉美生或其药学可接受的盐。该目的和其他目的通过测试和评价多种胶凝剂产生ー种或多种包含奈拉美生的适用的凝胶制剂的能力来解决，所述凝胶制剂显示出具有良好的皮肤和全身生物利用度、掺入和释放治疗有效量的奈拉美生的良好性质、足够的渗透和储存容积，及最后具有不便身体承担活性成分的过度渗透和全身递送的性质。这些技术问题通过在权利要求和本文在下文中表征的实施方式解决。 发明目的本发明的第一个目的是提供用于局部应用到受治疗者的皮肤的药物组合物，其包含I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐。本发明的另ー个目的是提供ー种药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗或预防神经性疼痛或皮肤病，特别是用于治疗或预防特别是选自以下列表的炎性皮肤病接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。本发明的另ー个目的是提供一种药盒，其包含I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐的药物组合物和用于将所述药物组合物配置到患者皮肤的指定区域的贴片(patch)。发明概述在第一个方面中，本发明涉及用于局部应用到患者皮肤的药物组合物，其包含a) I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和b)至少ー种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。在第二个方面中，本发明涉及I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐用于制备作为局部应用到患者皮肤的药剂的药物组合物的用途，其中所述药物组合物还包含至少ー种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。在第三方面中，本发明涉及通过对需要其的患者的皮肤局部应用药物组合物来治疗所述患者的方法，所述药物组合物包含a) I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和b)至少ー种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。在本发明特别的实施方式中，所述至少一种胶凝剂选自以下列表壳聚糖、黄原胶、纤维素，和羟烷基纤维素，特别是羟こ基纤维素或羟丙基纤维素。在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物包含至少两种不同的胶凝剂的混合物，所述至少两种不同的胶凝剂包含a)至少ー种具有中性聚合物骨架的聚合物；和b)至少ー种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物。在本发明特别的实施方式中，所述至少ー种具有中性聚合物骨架的聚合物是纤维素或羟烷基纤维素，特别是羟こ基纤维素或羟丙基纤维素，最特别地是羟丙基纤维素，且其中所述至少ー种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物是壳聚糖。在本发明特别的实施方式中，所述至少ー种具有中性聚合物骨架的聚合物和所述至少ー种具有带正电荷的聚合物骨架的聚合物以I比约O. 04和I比约25之间的比例，特别是以I比约O. I和I比约9之间的配给量存在于所述混合物中。在本发明特别的实施方式中，所述至少一种胶凝剂以约O. 5%和约5%之间的浓度存在于局部制剂中。在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防神经性疼痛或皮肤病，特别是用于治疗或预防特别是选自以下列表的炎性皮肤病接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤。在本发明特别的实施方式中，所述奈拉美生作为奈拉美生甲磺酸盐存在。在本发明特别的实施方式中奈拉美生或包含在其药学可接受的盐中的奈拉美生 的所述浓度在约O. I %至约20%，特别是约O. 5%至约10 %，特别是约I %至约8%或约8%至约20%的范围内。在本发明特别的实施方式中，奈拉美生或包含在其药学可接受的盐中的奈拉美生的所述浓度在约O. 5%至约10%的范围内，或在约O. 5%至约3%的范围内，特别是在约O. 5%、在约I. 5%或在约3%，在每个实例中均以总的组合物的重量计。在本发明特别的实施方式中，所述药物组合物还包含至少ー种溶剂，特别是亲水性溶剤。在本发明特别的实施方式中，所述溶剂以总的组合物的重量计以约70%至约96. 5%的浓度存在。在本发明特别的实施方式中，所述溶剂以总的组合物的重量计以约93%和约96. 5%之间的浓度存在。在特别的实施方式中，所述溶剂是水。在本发明特别的实施方式中，pH被调节至约4. 5和约6. 5之间，特别是约5. 5的PH值，特别地其中所述药物组合物还包含至少ー种缓冲液体系。在本发明特别的实施方式中，药盒包含药物组合物以及用于将所述药物组合物配置到患者皮肤的指定区域的贴片。附图简述当结合下列附图阅读时，依据详细描述，本文公开的发明被最好地理解。图I示出了在新鮮的人皮肤上体外测试的13种原型制剂的皮肤生物利用度的概括。使用胶带剥离(tape-strip)技术和C14标记的奈拉美生分析角质层、表皮和真皮的单细胞层以获得其奈拉美生含量。使用液体闪烁计数进行奈拉美生的定量。图2示出了用于临床研究的痤疮图谱,包括用于施用所研究产品的四个面部区域。发明详述在第一方面中，本发明涉及用于局部应用到患者皮肤的药物组合物，其包含a. I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和b.至少ー种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。在第二个方面中，本发明涉及I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐用于制备作为对患者的皮肤局部应用的药剂的药物组合物的用途，其中所述药物组合物还包含至少ー种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带电荷的聚合物骨架的聚合物。在第三方面中，本发明涉及通过向需要其的患者的皮肤局部应用药物组合物来治疗所述患者的方法，所述药物组合物包含a) I-氨基-烷基环己烷衍生物，特别是奈拉美生或其药学可接受的盐；和b)至少ー种胶凝剂，其中所述胶凝剂是具有中性聚合物骨架或带正电荷的聚合物骨架的聚合物。在本发明的上下文中，术语“局部应用”指将本发明的药物组合物应用或铺展到患者皮肤上ー个区域的表面上。 如本文所用的，术语“患者”包括哺乳动物，包括人和动物，特别是人。在本发明的上下文中，术语“包含(comprises) ”或“包含(comprising) ”含义是“包括，但不限干”。该术语g在是开放式的，其具体说明任何陈述的特征、成分、整数、步骤或组成的存在，但是不排除ー种或多种其他特征、成分、整数、步骤、组成或其组的存在。因此术语“包含”包括限制性更大的术语“由...组成”和“主要由...组成”。本文使用术语I-氨基-烷基环己烷衍生物来描述I-氨基-烷基环己烷或衍生自I-氨基-烷基环己烷的化合物，例如，I-氨基-烷基环己烷的药学可接受的盐。本发明的I-氨基-烷基环己烷衍生物可由通式⑴表示本发明提供了用于对需要其的患者的皮肤局部应用的用于治疗或预防炎性皮肤病例如，接触传染性脓疱病、痤疮、红斑痤疮、湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银屑病和油性皮肤的药物组合物，其包含奈拉美生或其药学可接受的盐和至少一种胶凝剂。该至少一种胶凝剂包含具有中性聚合物骨架和带正电荷的聚合物骨架的聚合物。