专利名称：：非索非那定微胶囊及含有非索非那定微胶囊的组合物的制作方法：：相关申请的交叉引用本申请要求2009年12月2日提交的美国临时专利申请号61/265，823和2010年6月14日提交的美国临时专利申请号61/354，575的优先权，出于所有目的将其各自通过引用以其全部内容结合在此。发明背景用于口服给药的最广泛使用的剂型包括片剂和胶囊。然而，这些剂型有一些缺点。例如，据估计50%的人群具有吞咽片剂的问题(参见西格(Seager)，药理学和药学杂志50(50J.Pharmacol,andPharm.)375-382(1998))。特别是，对于一些老年人吞咽片剂或胶囊或者对于不能或不愿意吞咽片剂或胶囊的儿童来说用药治疗是困难的。这导致治疗依从性差或者治疗无依从性，因而对治疗效果具有负面影响。许多活性物的苦味也排除了将药物容易地撒到食品上，这是一种将药物给予儿童的常用方法。掺入咀嚼片中的苦味药物典型地主要用水不溶性聚合物如乙基纤维素厚厚地包衣，以通过在压片期间和/或苦味活性物的咀嚼及伴随的泄漏期间抵抗包衣药物的破裂而掩蔽药物的味道。因此，在胃肠道中药物从这些咀嚼片中基本上完全释放可能需要2小时或更长时间。最近，已经引入了口腔崩解片(orallydisintegratingtablet,0DT)剂型，这些剂型在口腔中快速溶解或崩解，因此不用水就可以服用。其它方便的口服剂型包括小袋(sachet)和微粒分散体。这些药品特别对于老人和儿童是方便的。盐酸非索非那定是一种组胺Hl受体拮抗剂，并且被批准用于治疗季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。然而，由于在低PH(即胃部)条件下非索非那定的低溶解度，配制非索非那定是复杂的。一种典型的解决低溶解度的途径是将药物配制成ODT(口腔崩解片)形式。然而，由于盐酸非索非那定的苦味，这种方法是复杂的。美国专利号6，723，348描述了制备一种含有非索非那定的口腔分散片(orodispersabletablet,0DT),其中非索非那定用另外的赋形剂造粒,然后用一种聚合物包衣进行流化床包衣。然而，这种制造方法相对复杂，并且需要多个制粒、包衣和混合步骤。本发明的目的是通过一种简单的方法提供一种掩味的立即释放形式的微胶囊化非索非那定。发明概述本发明提供了包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣的掩味的立即释放微胶囊以及包含这些微胶囊的药物组合物在本发明中还披露了共成粒非索非那定微胶囊。这些微胶囊以及含有这些微胶囊的药物组合物具有适合的药物含量及所希望的药学性能，包括非索非那定溶解速度快连同掩味效果。本发明还提供了一种制备微胶囊和共成粒微胶囊以及包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物的方法，这些掩味的立即释放微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。微胶囊制备的方法包括以下步骤Ca)将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；(b)将非索非那定悬浮于该有机溶剂中；(C)通过相分离将水不溶性聚合物的一种包衣施加于非索非那定上；并且(d)从该有机溶剂中分离微胶囊。本发明的药物组合物可用于治疗炎症相关疾病(inflammation-relatedcondition)，如季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。因此，本发明也提供了一种用于治疗个体中炎症相关疾病的方法。该方法包括向对其有需要的个体给予一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，其中这些微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。发明详细说明出于所有目的，在此引用的所有文献通过弓I用进行结合。如在此所使用的，术语“包衣重量”是指微胶囊包衣的干重除以整个微胶囊的重量，再乘以100。例如,包衣重量20%表示对于给定的微胶囊,包衣构成微胶囊重量的20%。如在此所使用的，术语“平均包衣重量”是指对于一个微胶囊总体的包衣重量的平均值。例如，如果在一个给定的总体中一半微胶囊的包衣重量为10%且另一半的包衣重量为20%，那么对于这个给定的微胶囊总体的平均包衣重量为15%。如在此所使用的，术语“微胶囊”是指一种用水不溶性聚合物包衣进行包衣的药物(如非索非那定或其一种药用盐、酯和/或溶剂化物，或其多晶型物)。如在此所使用的，术语“微胶囊化”是指一种用水不溶性聚合物包衣一种药物的过程。如在此所使用的并且除非另外规定，提及“非索非那定”或其一种药学上可接受的盐、酯和/或溶剂化物，或者其多晶型物。如在此所使用的，术语“API”表示“活性药物成分”，例如非索非那定或其一种药用盐、酯和/或溶剂化物，或者其多晶型物。本发明提供了非索非那定微胶囊、一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，这些掩味的立即释放微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。非索非那定微胶囊可以是共成粒微胶囊形式，并且可以进一步包含非活性成分和赋形剂。在本发明的一个实施方案中，非索非那定是盐酸非索非那定。本发明的非索非那定可以是结晶的或无定形的或其组合。包括任何非索非那定结晶形状并且可用于制备本发明的微胶囊、微胶囊颗粒和共成粒微胶囊。本发明的水不溶性聚合物可以是在非索非那定颗粒周围形成一种包衣的任何适合的药学上可接受的水不溶性聚合物，从而产生显示出掩味和立即释放特性的非索非那定微胶囊。可以用于本发明中的水不溶性聚合物的实例包括乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。在一个实施方案中，本发明的水不溶性聚合物是乙基纤维素。包衣中的聚合物的量和种类有助于调节非索非那定的释放，使得有可能调节掩味程度和/或非索非那定释放。本发明中的包衣聚合物不溶于水。本发明的微胶囊的平均包衣重量为大约2%至大约40%、包括大约5%、大约10%、大约13%、大约15%、大约17%、大约18%、大约20%、大约25%、大约30%、大约35%或者大约40%。典型地，本发明的微胶囊的平均包衣重量为大约10%至大约20%。更典型地，平均包衣重量为大约13%至大约18%。在本发明的一个实施方案中，微胶囊具有大约15%的平均包衣重量。可以通过用表面活性剂处理而改善微胶囊的水不溶性包衣的可湿性。可以通过将微胶囊悬浮于一种含有表面活性剂的溶液中或者通过流化床喷雾方法将一个表面活性剂层施加于这些微胶囊。表面活性剂溶液包含至少一种表面活性剂以及任选其它成分如助流剂或抗粘剂。在有关条件下，如在室温下，表面活性剂可以溶于一种包衣聚合物实际上不溶于其中的溶剂中。适合的表面活性剂包括多库酯钠(DOSS)、十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、吐温、LutrolF68、山梨醇油酸酯、山梨醇月桂酸酯等。其它润湿剂可以选自羟丙基纤维素、聚乙二醇600、1000、3350和6000。在一个实施方案中，表面活性剂在w/w%意义上是大约10w/w%。典型地，溶液中表面活性剂的浓度在大约O.25w/w%和大约2w/w%之间，或者大约O.5w/w%和大约I.5w/w%之间或者O.45w/w%和O.75w/w%之间。在一个实施方案中，溶液中表面活性剂的浓度为大约O.45w/w%，在另一个实施方案中大约O.6w/w%，在另一个实施方案中大约O.75w/w%，在另一个实施方案中大约lw/w%，在又另一个实施方案中大约1.5w/w%。在US6509034中也描述了润湿方法。一种特定的抗粘剂是二氧化硅。如果必要的话，可以将一个或多个另外的保护包衣层(如OpadryClear等)应用于本发明的微胶囊上。本发明的另一个实施方案是用一种水不溶性聚合物包衣的掩味的非索非那定微胶囊的一种颗粒。本发明中不少于80%的非索非那定的掩味的立即释放微胶囊具有500微米以下的粒度分布(PSD);优选地，不少于80%的微胶囊具有355微米以下的PSD;甚至优选地，不少于80%的微胶囊具有250微米以下的PSD。在另一个实施方案中，不少于80%的微胶囊具有200微米以下的粒度分布。这些掩味的立即释放微胶囊也用于制备掩味的立即释放共成粒微胶囊。另一个实施方案是水不溶性包衣微胶囊和至少一种非活性成分的共颗粒。当用至少一种非活性成分的一部分将微胶囊造粒时获得共颗粒。非活性成分可以选自例如下组，该组由糖醇和糖类组成，如蔗糖、黄原胶、环糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、阿拉伯糖醇、异麦芽酮糖醇、甘油、海藻酸盐、微晶纤维素、羧甲基纤维素或其一种混合物。与糖醇或糖类组合的崩解剂还可以是有待加入到非索非那定微胶囊或共颗粒中的适合的非活性成分。在此披露的微胶囊共颗粒由具有一种水不溶性包衣的非索非那定微胶囊和至少一种非活性成分组成。微胶囊和非活性成分的比例的具体实施方案是1:3和1:10之间、1:5和1:8之间以及1:6或1:7之间。本发明的非索非那定微胶囊共颗粒具有可与润湿微胶囊相比较的溶解释放。在一个实施方案中，共颗粒的粒径优选在600μm以下，具有少量125μm以下的颗粒。细颗粒部分的量减少是相关的，因为这个部分几乎完全由未造粒的微胶囊组成，这个部分的高水平存在将与共颗粒的低均匀性相关。在一个实施方案中，共颗粒具有以下特征比例为1:7;均匀性变化少于5.0%;125μm以下的细颗粒部分少于5.0%；600μm以上的部分少于10.0%;工艺良率大约97.0%。本发明的另一个具体实施方案是，其中那些共颗粒具有以下特征比例为1:7;均匀性变化少于5.0%;125μm以下的细颗粒部分少于5.0%；600μm以上的部分少于5.0%;工艺良率大约97.0%。本发明的另一个实施方案是非索非那定微胶囊共颗粒与至少一种非活性成分颗粒的一种混合物。该非活性成分颗粒包含一种或多种非活性成分，并且可以选自例如下组，该组由糖醇和糖类组成，如蔗糖、黄原胶、β-环糊精、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、阿拉伯糖醇、异麦芽酮糖醇、甘油、海藻酸盐、微晶纤维素、羧甲基纤维素或其一种混合物。与糖醇或糖类组合的崩解剂可以是有待加入到共颗粒中的适合的非活性成分。优选地，该混合物(也称为散装混合物)具有I:I比例的微胶囊共颗粒和一种或多种粒状非活性成分。优选的共颗粒包含非索非那定微胶囊、蔗糖和黄原胶，并且该粒状非活性成分包括蔗糖。本发明的另一个实施方案是一种包含用水不溶性聚合物包衣的非索非那定掩味微胶囊的药物组合物。所述组合物包含非索非那定微胶囊以及另外的至少一种可以是造粒或未造粒的非活性成分和/或至少一种赋形剂。在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物包含与至少一种可以是造粒或未造粒的非活性成分混合的非索非那定微胶囊共颗粒。在本发明的一个具体实施方案中，该药物组合物具有1:1比例的微胶囊共颗粒和至少一种粒状非活性成分。本发明的药物组合物提供了快速释放活性成分，如盐酸非索非那定。在一个实施·方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体(日本药典)中在15分钟内释放至少大约60%盐酸非索非那定。在另一个实施方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约65%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约70%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约75%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约80%盐酸非索非那定。在又另一个实施方案中，本发明的组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约85%盐酸非索非那定。在另一个实施方案中，本发明的组合物在PH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约90%盐酸非索非那定。在另一个实施方案中，本发明的组合物在PH6.8JP第二流体中在15分钟内释放至少大约95%盐酸非索非那定。在另一个实施方案中，上述组合物可以与至少一种另外的药用赋形剂组合。用于本发明的组合物或剂型中的赋形剂包括填充剂、稀释剂、助流剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。其它药学上可接受的赋形剂包括酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化和/或增溶剂、香精香料、保湿剂、甜味剂、润湿剂等。适合的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的实例包括但非限于乳糖(如喷雾干燥的乳糖、α_乳糖、β_乳糖、Tabletose*、不同等级的Pharmatosee+、Microtose*或者Fasl-Floeii)、微晶纤维素(如AvicelPHlOl、AvicelΡΗ102、CeolusKG-802、CeolusKG-1000、ProsolvSMCC50或SMCC90、不同等级的Elcema*、Vivacef,MingTaie^者Solka-Floek)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(如MethocelE、F和K,Shin-Etsu有限公司的MetoloseSH,例如4000cps等级的MethocelE和Metolose60SH，4000cps等级的MethocelF和Metolose65SH，4000、15000和lOOOOOcps等级的MethocelK;以及4000、15000、39000和100000等级的Metolose90SH)、甲基纤维素聚合物(如MethocelA、MethocelA4C、MethocelA15C、MethocelA4M)、轻乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素及其它纤维素衍生物、蔗糖、黄原胶、环糊精(如环糊精)、琼脂糖、山梨醇、甘露醇、糊精、麦芽糊精类、淀粉或变性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸钙(如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、水合磷酸二钙)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原蛋白等或其组合。稀释剂的具体实例包括如碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖酐、糊精、右旋糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、黄原胶、环糊精等及其组合。助流剂和润滑剂的具体实例包括如二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其他金属硬脂酸盐、滑石、蜡类和甘油酯类、轻质矿物油、聚乙二醇(PEG)、甘油二十二烷酸酯、胶体二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇类、烷基硫酸盐类、苯甲酸钠、乙酸钠等。其它赋形剂包括如调味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、用于缓释的物质等。调味剂的非限制性实例包括例如基于片剂重量高达如大约3%的樱桃、桔子、香蕉、草莓或其它可接受的水果类香精，或者樱桃、桔子和其它可接受的水果类香精的混合物。此外，本发明的组合物也可以包含基于片剂重量高达大约2%(以重量计)的一种或多种甜味剂如阿斯巴甜、三氯蔗糖或者其它药学上可接受的甜味剂，或者这些甜味剂的混合物。此外，本发明的组合物可以包含基于片剂重量高达如O.5%的一种或多种FD和C着色剂。抗氧化剂包括，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基羟基茴香醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚半琥珀酸酯、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)或者其它生育酚衍生物。本发明的非索非那定微胶囊或共成粒微胶囊可以配制成许多种最终剂型，包括片齐U(如口腔崩解咀嚼片、分散片、快速溶解片、泡腾片)、硬胶囊和喷雾剂(sprinkle)、悬浮齐U、用于永久或临时悬浮剂的小袋以及用于在口中直接给药的小袋。本发明的微胶囊或共成粒微胶囊或其混合物也可以在适合的非活性成分和可能的另外赋形剂存在下配制成一种干糖浆。一种干糖浆配制品是一种配制成容易吞咽的速溶粉。这种干糖浆配制品可以以粉剂形式直接给药，或者首先用一种液体如用一汤匙中3_5mL水或者一玻璃杯中15-50mL水水化。美国公开号2008/0064713中描述了进行干糖浆配制的方法，出于所有目的通过引用结合在此。优选的干糖浆由与颗粒状非活性成分1:1比例的非索非那定掩味微胶囊共颗粒组成；共颗粒具有以下特征微胶囊与非活性成分成1:7比例；共颗粒含有蔗糖和黄原胶，颗粒状非活性成分包括蔗糖。根据本发明的非索非那定干糖浆具有极少受灌装步骤影响的物理化学性质，如粒度、溶出度、掩味。这种干糖浆具有高度的均匀性。在本发明的一个实施方案中共颗粒的均匀性变化少于5.0%;125μm以下的细颗粒部分少于5.0%;600μm以上的部分少于5.0%;工艺良率大约97.0%；将干糖衆灌装到小袋或棒包(stick-pack)中。根据适当给予产品的能力、可实现的最小灌装重量、机械应力对颗粒的冲击选择小袋；为了对于扁平小袋和不同的包装重量使用不同的包装配置，可以使用任何已知的包装。具体灌装重量为300和600mg,在此它们用于制备剂量强度非常低的药物(15和30mg)。最后包装可以具有不同的配置，如棒包或扁包；包装的一个实例可以在于与一个聚乙烯(PE)膜一起连成一直线的五个盒子。本发明的非索非那定掩味微胶囊可以通过凝聚(coacervation)制备,凝聚是一种用于制备掩味微胶囊的有效技术。凝聚过程涉及将大分子盐析成液体样胶体液体而不是固体或胶体团聚体。可以如美国专利号5，252，337,5,639，475,6,139，865和6，495，160中所述的进行凝聚，出于所有目将其全部内容通过引用清楚地结合在此。可以通过提供一种适合溶剂中的水不溶性聚合物的均匀溶液而制备本发明的微胶囊，其中活性成分以及任选包衣添加剂分散成悬浮液。然后采用相分离以造成水不溶性聚合物的不溶解，水不溶性聚合物在活性成分颗粒周围形成胶体(凝集)以形成微胶囊。例如，可以通过温度或pH变化或者通过将一种引起水不溶性聚合物不溶解的相分离诱导剂(即一种相诱导剂)加入到有机溶剂中而进行相分离。最后，使获得的微胶囊经受硬化(如果需要)并且回收。更确切地说，根据本发明用于制备掩味的立即释放颗粒的方法包括以下步骤(a)将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；(b)将非索非那定悬浮于该有机溶剂中；(C)通过相分离将水不溶性聚合物的一种包衣施加于非索非那定上；(d)例如通过过滤、离心，从所述有机溶剂中分离微胶囊；并且(e)通过干燥微胶囊去除剩余有机溶剂。如上文所讨论，可以通过温度或pH变化或者通过将一种引起水不溶性聚合物不溶解的相诱导剂加入到有机溶剂中而进行相分离步骤。在一个实施方案中，通过将一种相诱导剂加入到有机溶剂中而进行相分离步骤。可用于本发明的适合的相诱导剂包括聚乙烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯、异戊二烯甲基丙烯酸聚合物、有机硅聚合物如聚二甲基硅氧烷、石蜡等。在一个实施方案中，该相诱导剂是聚乙烯。该有机溶剂可以是一种单一有机溶剂或者它可以包括有机溶剂的一种混合物。根据凝聚过程，选择该有机溶剂以溶解包衣聚合物，而不是活性物质。适合的有机溶剂包括环己烷或者其它烃溶剂。在一个实施方案中，该有机溶剂是环己烷。适合的水不溶性聚合物的非限制性实例包括乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物及其混合物。在根据本发明的制备掩味的立即释放颗粒的方法的一个实施方案中，水不溶性聚合物是乙基纤维素，相诱导剂是聚乙烯，溶剂是环己烷以及非索非那定是盐酸非索非那定。通过喷雾一种粘合剂溶液，在一个流化床中用一种细粉形式的活性成分(如糖醇和/或糖)共成粒这些微胶囊(如上所述制备的)而制备这些掩味的非索非那定微胶囊共颗粒。该方法包括以下步骤1)微胶囊化非索非那定；2)任选润湿这些微胶囊；3)将润湿或未润湿的非索非那定微胶囊加入到一种或多种非活性成分中；4)喷雾粘合剂溶液；5)干燥这些颗粒；并且6)筛分这些颗粒。可以按照常规技术在一种常规造粒机中进行造粒。这种粘合剂溶液由一种或多种非活性成分组成，优选由两种非活性成分组成；这特别适于获得用蔗糖高效造粒微胶囊。该粘合剂溶液优选由蔗糖和黄原胶组成。其它非活性成分可以选自下组，该组由以下各项组成糖类(sugars)、糖醇类、糖类(saccharides)、糖/糖醇联合崩解剂。在这个过程中在控制下保持以下参数粘合剂溶液的量；在湿微胶囊与非活性成分之间的比例；粘合剂溶液的喷雾速度；雾化压力；空气流量。这些颗粒的干燥是在进气温度、进气流量等相同的控制条件下进行的。通过一种840μm的不锈钢网筛分这些颗粒。然后共颗粒与非活性成分颗粒混合。最后的混合物包含上述共颗粒和一种或多种非活性成分颗粒。在一个具体的实施方案中，这种药物组合物具有1:1比例的共颗粒和一种或多种粒状非活性成分。具体的一种或多种非活性成分颗粒由蔗糖组成。这种颗粒通过一个包含以下步骤的过程获得1)加入一种或多种非活性成分；2)喷雾粘合剂溶液；3)干燥颗粒；并且4)筛分及标定。在这个过程中控制以下实验条件粒状粉末的量；溶液的喷雾速度；雾化压力；以及进气湿度。空气流量保持不变。在相同的条件下(进气温度、进气流量等)进行所有的干燥步骤。通过一种600μm或840μm的不锈钢网筛分这些颗粒。迫使大于840μm的颗粒通过一种600μm筛造粒机(screengranulator)。这种共颗粒、一种或多种非活性成分颗粒以及其它成分(如香精、助流剂)的混合在控制的转速下维持合适的混合时间。制备非索非那定干糖浆的过程包括以下不同的步骤1)微胶囊化非索非那定；2)任选地润湿微胶囊；3)用至少一种非活性成分(如蔗糖)共造粒润湿或未润湿的微胶囊；4)分别造粒一种或多种非活性成分(如蔗糖);5)混合步骤3)中获得的非索非那定共颗粒和步骤4)中获得的一种或多种粒状非活性成分(如蔗糖)以及任选其它成分(如香精和二氧化硅)；并且6)将步骤5)的非索非那定干糖浆散装混合物灌装到小袋中。本发明进一步提供了一种治疗个体中炎症相关疾病的方法。该方法包括向对其有需要的个体给予一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，其中这些微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。根据本发明可以治疗的炎症相关疾病包括季节性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。有待给予个体的盐酸非索非那定的剂量可以根据治疗的个体的年龄以及适应症而不同。盐酸非索非那定的常用剂量是15mg每天两次、30mg每天两次、60mg每天两次以及180mg每天一次。因此，用本发明的组合物制备的最终剂型可以包含例如15mg盐酸非索非那定、30mg盐酸非索非那定、60mg盐酸非索非那定或者180mg盐酸非索非那定。以下实例是出于说明性目的而提供的，但是绝非解释为限制本发明。附图简要说明图I:环己烷样品I中的非索非那定微胶囊的显微照片(平均乙基纤维素重量10%)。图2:环己烷样品2中的非索非那定微胶囊的显微照片(平均乙基纤维素重量13%)。图3:环己烷样品3中的非索非那定微胶囊的显微照片(平均乙基纤维素重量15%)。图4:环己烷样品5中的非索非那定微胶囊的显微照片(平均乙基纤维素重量17%)。图5:环己烷样品6中的非索非那定微胶囊的显微照片(平均乙基纤维素重量20%)。图6:微胶囊样品4%_15%乙基纤维素的显微照片(放大率2.5倍)。图7:微胶囊样品7%_20%乙基纤维素的显微照片(放大率2.5倍)。图8:具有15%乙基纤维素的微胶囊的粒度分布(PSD)。图9:缓冲剂pH6.8第二流体JP(n=6)中的非索非那定微胶囊(乙基纤维素15%)的溶出曲线。图10:溶出介质中有或没有O.5mLDOSSO.OlM的非索非那定微胶囊的溶出曲线。图11:来自工业润湿微胶囊缓冲剂pH6.8第二流体JP(n=6)的非索非那定的溶出曲线。图12:来自具有三个不同平均乙基纤维素水平的微胶囊的非索非那定的溶出度。图13:在不同乙基纤维素水平的可湿性微胶囊在pH6.8第二流体JP的溶出曲线。图14:在不同溶出介质中的非索非那定微胶囊的溶出曲线。图15:SG颗粒(样品68)的选择的250-600μm部分的粒度分析。图16=SGX颗粒(样品69)选择的250-600μm部分的粒度分析。·图17:SβCD颗粒(样品70)选择250-600μm部分的粒度分析。图18:来自具有13%平均乙基纤维素重量的微胶囊的非索非那定的溶出度。图19:来自含有具有1%平均乙基纤维素重量的微胶囊的配制品的非索非那定的溶出度。图20:来自具有20%平均乙基纤维素重量的配制的普通微胶囊的非索非那定的溶出度。图21:微胶囊13%乙基纤维素(样品8)和相应的原型样品36-样品32在pH6.8(第二流体JP)的溶出曲线。图22:微胶囊17%乙基纤维素(样品9-D)和相应的原型样品37-样品39-样品33在pH6.8(第二流体JP)的溶出曲线。图23:微胶囊20%乙基纤维素(样品6-D2)和对应的原型样品38在pH6.8(第二流体JP)的溶出曲线。图24:在不同溶出介质中13%平均包衣重量微胶囊(样品8)的溶出度。图25:在不同溶出介质中含有13%平均乙基纤维素重量微胶囊(样品32)的配制产品的溶出度。图26:在不同溶出介质中17%平均包衣重量微胶囊(样品9-D)的溶出度。图27:在不同溶出介质中含有17%平均乙基纤维素重量微胶囊(样品33)的配制产品的溶出度。图28:雷达图描述了工艺参数对小颗粒形成的影响。实验部分L非索非那定微胶囊I.I用于非索非那定微胶囊制备的方法和设备将非索非那定倒入微胶囊化反应器中。然后，在连续搅拌下，加入盐酸非索非那定、乙基纤维素(EC)和聚乙烯。加热混合物然后冷却。回收微胶囊，然后清洗(一次或多次)、过滤并在一个通风橱中或一个排风罩中在40摄氏度下干燥过夜(大约16小时)。使粉末通过一种300μm孔筛筛分。表I.工艺流程图权利要求1.一种药物组合物，该药物组合物包含选自掩味的立即释放微胶囊或者掩味的立即释放共成粒微胶囊及其混合物的微胶囊，其中所述微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。2.如权利要求I所述的药物组合物，其中所述微胶囊是掩味的立即释放共成粒微胶囊。3.如权利要求I至2所述的药物组合物，其中所述非索非那定是晶体非索非那定。4.如权利要求I至3所述的药物组合物，其中所述非索非那定是盐酸非索非那定。5.如权利要求I至4所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物选自下组，该组由以下各项组成乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述水不溶性聚合物是乙基纤维素。7.如权利要求I至6所述的药物组合物，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约2%至大约40%。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约10%至大约20%。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约13%至大约18%。10.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约60%的所述盐酸非索非那定。11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约80%的所述盐酸非索非那定。12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约90%的所述盐酸非索非那定。13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约95%的所述盐酸非索非那定。14.如权利要求I至13所述的药物组合物，其中所述微胶囊进一步包含一种表面活性剂。15.如权利要求14所述的药物组合物，其中所述微胶囊进一步包含一种助流剂或者一种抗粘剂。16.如权利要求14至15所述的药物组合物，其中所述表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成多库酯钠、山梨醇油酸酯、山梨醇月桂酸酯和十二烷基硫酸钠。17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是多库酯钠。18.如权利要求I至17所述的药物组合物，进一步包含至少一种任选造粒的非活性成分和/或至少一种赋形剂。19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述非活性成分选自下组，该组由以下各项组成糖醇糖、粒状糖醇和粒状糖。20.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述非活性成分是蔗糖、黄原胶、环糊精及其混合物。21.如权利要求I至20所述的药物组合物，其中所述组合物处于片剂、胶囊或小袋的形式。22.如权利要求I至20所述的药物组合物，其中共成粒微胶囊由掩味的立即释放微胶囊、黄原胶和蔗糖组成，其中微胶囊与黄原胶和蔗糖的重量比为1:7。23.如权利要求17至22所述的药物组合物，其中共成粒微胶囊与粒状非活性成分的比率是1:1。24.如权利要求22至23所述的药物组合物，其中所述组合物处于小袋的形式。25.—种制备如权利要求I所述的药物组合物的方法，其中该药物组合物包含掩味的立即释放微胶囊，所述掩味的立即释放微胶囊包含用一种水不溶性聚合物包衣的非索非那定，其中所述方法包括以下步骤(a)将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；(b)将非索非那定悬浮于所述有机溶剂中；(c)通过相分离将所述水不溶性聚合物的一种包衣施加于所述非索非那定上；并且(d)从所述有机溶剂中分离所述微胶囊。26.如权利要求25所述的方法，其中所述非索非那定是晶体非索非那定。27.如权利要求25所述的方法，其中所述非索非那定是盐酸非索非那定。28.如权利要求27所述的方法，进一步包括步骤(e)干燥所述分离的微胶囊。29.如权利要求28所述的方法，进一步包括将一种相诱导剂加入到所述有机溶剂中以促进步骤(C)的步骤。30.如权利要求29所述的方法，其中所述相诱导剂选自下组，该组由以下各项组成聚乙烯、聚异丁烯、丁基橡胶、聚丁二烯、有机硅聚合物和石蜡。31.如权利要求30所述的方法，其中所述相诱导剂是聚乙烯。32.一种制备处于小袋形式的掩味的立即释放药物组合物的方法，包括以下步骤(a)将一种水不溶性聚合物溶于一种有机溶剂中；(b)将非索非那定悬浮于所述有机溶剂中；(c)通过相分离将所述水不溶性聚合物的一种包衣施加于所述非索非那定上；(d)从所述有机溶剂中分离所述微胶囊；(e)任选地润湿微胶囊；(f)将这些微胶囊与至少一种非活性成分共造粒；(g)单独造粒至少一种非活性成分；(h)将步骤(f)中获得的共颗粒与步骤(g)中获得的粒状非活性成分混合；(i)将步骤(h)的散装混合物灌装到小袋中。33.一种用于治疗个体中的炎症相关疾病的方法，包括向对其有需要的个体给予一种包含掩味的立即释放微胶囊或者掩味的立即释放共成粒微胶囊的药物组合物，其中所述微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。34.如权利要求33所述的方法，其中所述非索非那定是晶体非索非那定。35.如权利要求33至34所述的方法，其中所述非索非那定是盐酸非索非那定。36.如权利要求33所述的方法，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约2%至大约40%。37.如权利要求35所述的方法，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约10%至大约20%。38.如权利要求37所述的方法，其中所述微胶囊的水不溶性聚合物的重量是从大约13%至大约18%。39.如权利要求33至38所述的方法，其中所述炎症相关疾病是季节性过敏性鼻炎或者慢性特发性荨麻疹。40.如权利要求39所述的方法，其中所述炎症相关疾病是季节性过敏性鼻炎。41.如权利要求39所述的方法，其中所述炎症相关疾病是慢性特发性荨麻疹。42.如权利要求33至41所述的方法，其中所述水不溶性聚合物选自下组，该组由以下各项组成乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。43.如权利要求42所述的方法，其中所述水不溶性聚合物是乙基纤维素。44.如权利要求33至43所述的方法，其中所述组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约80%的所述盐酸非索非那定。45.如权利要求44所述的方法，其中所述组合物在pH6.8JP第二流体中在15分钟之内释放至少大约90%的所述盐酸非索非那定。46.如权利要求33至43所述的方法，其中所述微胶囊进一步包含一种表面活性剂。47.如权利要求45所述的药物组合物，其中所述微胶囊进一步包含一种助流剂或者一种抗粘剂。48.如权利要求47所述的方法，其中所述表面活性剂选自下组，该组由以下各项组成多库酯钠、山梨醇油酸酯、山梨醇月桂酸酯和十二烷基硫酸钠。49.如权利要求48所述的方法，其中所述表面活性剂是多库酯钠。50.如权利要求33至49所述的方法，进一步包括至少一种任选造粒的非活性成分和/或至少一种赋形剂。51.如权利要求50所述的方法，其中所述非活性成分选自下组，该组由以下各项组成糖醇、糖、粒状糖醇和粒状糖。52.如权利要求51所述的方法，其中所述非活性成分是蔗糖、黄原胶、环糊精及其混合物。53.如权利要求33至52所述的方法，其中所述药物组合物处于片剂、胶囊或小袋的形式。54.如权利要求53所述的方法，其中所述药物组合物处于小袋的形式。全文摘要本发明提供了一种包含掩味的立即释放微胶囊的药物组合物，这些微胶囊包含非索非那定和一种水不溶性聚合物包衣。这些微胶囊以及包含微胶囊的这些药物组合物具有适合的药物含量及所希望的药学性能，包括非索非那定溶解速度快连同掩味效果。文档编号A61K31/445GK102958515SQ201080061765公开日2013年3月6日申请日期2010年12月1日优先权日2009年12月2日发明者路易吉·马佩利,弗拉维奥·法比亚尼,路易吉·波尔特里,保罗·加蒂,莫罗·萨拉托尼,罗伯托·卡桑马格纳格申请人:阿普塔利斯制药有限公司