具有白蛋白结合剂a-b-c-d-e-的fgf21衍生物及其应用制作方法_B·安德森专利（白蛋白,结合,具有）-早鸽网

早鸽首页专利号查询具有白蛋白结合剂a-b-c-d-e-的fgf21衍生物及其应用制作方法

具有白蛋白结合剂a-b-c-d-e-的fgf21衍生物及其应用制作方法

专利名称

具有白蛋白结合剂a-b-c-d-e-的fgf21衍生物及其应用制作方法
发明者

B·安德森, B·韦克佐雷克, H·托格森, H·沃尔迪克, K·S·巴克-詹森, 弗里博斯 K·W·康德, P·K·尼尔森, P·W·格里贝, R·斯拉比, T·M·塔格莫塞, 张旭家, 王冀姝
公开日

2012年2月22日
申请日期

2010年1月22日
优先权日

2009年1月23日
申请人

诺沃-诺迪斯克有限公司
文档编号

A61K47/48GK102361647SQ201080014029
关键字

白蛋白结合具有
权利要求

1. 一种具有共价连接的式A-B-C-D-E-的白蛋白结合剂的FGF21化合物的衍生物或其药学上可接受的盐，其中A-为式I、式II或式III的元件2.权利要求1的衍生物，其中如果A为式(III)的元件，那么-B-、-C-、-D-和-E-中的至少一个是存在的和/或不代表化学键3.权利要求1-2中任一项的衍生物，其中-B-和-C-是存在的和不代表化学键4.前述权利要求中任一项的具有共价连接的式A-B-C-D-E-的白蛋白结合剂的FGF21化合物的衍生物，其中A-B-C-D-E-选自下列式(1)-式(14) ⑴5.权利要求1-4中任一项的衍生物，其中所述白蛋白结合剂的连接通过半胱氨酸残基的巯基发生6.依据前述权利要求中任一项要求的最大可能范围内的衍生物，其是以上实施例4-7 和112-55中具体提到的衍生物中的任何一个，优选的是S-122-[l-0-{2-[2-(2-{2-[2 -(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}_乙基)_2， 5- 二氧代-吡咯烷-3-基][Cysl22]-Met-FGF21 (化合物 F) ；S-71-[l-(2-{2-[2-(2-{2 -[2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4-(19-羧基-十九烷酰基氨基)~ 丁酰基氨基]_乙氧基} _乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}-乙基)_2， 5- 二氧代-吡咯烷-3-基][Cys71]Met-FGF21 (化合物 H) ；S-71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{ 2- [ (S) -4-羧基-4-(19-羧基-十九烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}_甲基)[Cys71] Met-FGF21 (化合物 0) ；N- α -1- [2~ (2~ {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基][Arg56，Arg59, Arg69, Argl22]-Met-FGF21 (化合物 V) ;S_71-({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]_乙氧基}_乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲基)[71C， 121Q,166F,167G,168L,169aT,171L,172E,173A,174V,179F,180E, desl81K]Ala_FGF21 ； S-71-({2-[242-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]_乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]_乙基氨基甲酰基}-甲基)[28R, 56R, 59R, 69R, S71C, 102T, 121Q, 122R, 166F, 167G, 168L, 170T] Ala-FGF21 ；N- α -1- [2_ (2_ {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基] [Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T]Ala_FGF21 ； N- α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基][K56R，K59R，K69R， N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, des S181]Ala-FGF21 ；N- α -1-[4- (16-1Η-四唑-5-基-十六烷酰基氨磺酰基)-丁酰基][K56R， K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desS181]Ala-FGF21 ；N- α -1- [4- (16-1H-四唑-5-基-十六烷酰基氨磺酰基)~ 丁酰基][Q28R, K56R, K59R, K69R, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T] Ala_FGF21 ； S-71- ({2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}_ 甲基)(Q28R, K56R, K59R, K69R, S71C, D102T, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-] FGF21 ；N- α -1-[2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]_乙氧基}_乙氧基)_乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Gly-FGF21 ；N-α -1-[2-{2-[2-{2-[ (S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R) Ala_FGF21 ； N- α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R，K59R，K69R， N121Q, K122R) Ser-FGF21 ；N- α -1-[2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R，K59R, K69R, N121Q, K122R)FGF21 ；N-α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T)Gly-FGF21；N-α-1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) Ala-FGF21 ；N- α -1- [2~ (2~ {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酉先基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T)Ser_FGF21 ； N- α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R，K59R，K69R， N121Q, K122R, L166F, S167G, M168L, G170T) FGF21 ；S-71- ({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4- (17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}_甲基)(S71C，121Q，P143V, A145E, L146E,148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S,Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ala_FGF21 ；S-71- ({2-[2- (2- {2-[2- (2- {2-[ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)_乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}_甲基)(S71C，P143V，A145E，L146E， 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ala_FGF21 ；N-α-1-[2-{2-[2-{2-[ (S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, Α145Ε, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ala-FGF21 ；N- α -1-[2~ (2_ {2_ [2- (2- {2- [ (S) ~4~ 羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基] (K56R, K59R,K69R,K122R,P143V,A145E, L146E,148aD, P149L,P150R,I152H,153aE, 153bS, 153cD，153dM， A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)Ala_FGF21 ；S_71-({2_[ 2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲基) (S71C,121Q，P143V，A145E，L146E，148aD,P149L,P150R,I152H,153aE,153bS,153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L,S172E,Q173A,G174V,Y179F,A180E,desl81)Ser-FGF21 ； S-71- ({2-[2-(2-{2-[2-(2-{2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}_乙氧基)_乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}_甲基)(S71C，P143V, A145E, L146E,148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ser-FGF21 ；N- α -1- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) -4- M 基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ser-FGF21 ；N- α -1-[2- (2- {2-[2- (2- {2-[ (S) -4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81) Ser-FGF21 ；S-71-({2- [2- (2- {2- [2- (2- {2- [ (S) ~4~羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)_ 丁酰基氨基]_乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲基)(S71C, 121Q, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS, 153cD, 153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT，P171L，S172E，Q173A，G174V，Y179F，A180E，desl81)FGF21 ；S-71-({2-[2-(2-{2-[2-( 2-{2-[ (S) -4-羧基-4- (17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙基氨基甲酰基}-甲基)(S71C，P143V, A145E, L146E,148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L,169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)FGF21 ；N-α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, N121Q, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H,153aE,153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)FGF21 ；且 N-α -1-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[ (S)-4-羧基-4-(17-羧基 _ 十七烷酰基氨基)-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基](K56R, K59R, K69R, K122R, P143V, A145E, L146E, 148aD, P149L, P150R, I152H, 153aE, 153bS,153cD,153dM, A154F, P155S, Q156S, P158L, D159E, V160T, G161D, S163M, L166F, S167G, M168L, 169aT, P171L, S172E, Q173A, G174V, Y179F, A180E, desl81)FGF21 ；或这些化合物中任一种的药学上可接受的盐7.前述权利要求中任一项的具有共价连接的式A-B-C-的白蛋白结合剂的FGF21化合物的衍生物，优选权利要求1-3中任一项的衍生物，其中A-B-C-选自下列式(1 -式8.权利要求1-3和7中任一项的衍生物，其中所述白蛋白结合剂的连接通过N-端氨基酸残基的氨基发生9.权利要求1-3和7中任一项的衍生物，其中所述白蛋白结合剂的连接通过赖氨酸残基的ε氨基发生10.前述权利要求中任一项的衍生物，其中所述FGF21化合物与SEQID Ν01的同一性为至少80%，优选至少85%、更优选至少90%、甚至更优选至少95%11.一种FGF21类似物，其包含(a)与 SEQ ID NO 1 相比的下述修饰中的至少一个_1G、-1C、-1A、-IS、Q27E、Q28R,A31E、K56R、K59R、K69R、S71C、D102E、D102N、D102T、N121Q、desl21N、N121D、K122R、D159E、 L166F、S167G、M168L、V169aT、G170T、P171L、S172E、Q173A、G174A、G174V、Y179F、A180E、 S181K和/或S181R ；独立地任选具有N-端M (例如-1M)；和/或(b)与SEQ ID NO 1相比至多25个氨基酸残基，优选至多20个氨基酸残基、更优选至多15个氨基酸残基、甚至更优选至多10个氨基酸残基，或最优选至多6个氨基酸残基的 N-端延伸，其中N-端延伸氨基酸残基的至少50 %，优选至少60 %、更优选至少70 %、甚至更优选至少80%，或最优选至少90%是G或S，前提条件是所述FGF21类似物含有不超过210个氨基酸残基，优选不超过209个氨基酸残基、更优选不超过206个氨基酸残基并且进一步的前提条件是如果N-端延伸仅由一个氨基酸组成，那么所述氨基酸不是Met12.—种组合物，其包含权利要求11的类似物或权利要求1-10中任一项的衍生物及药学上可接受的载体13.权利要求11的类似物、权利要求1-10中任一项的衍生物或权利要求13的组合物，其用作药物14.权利要求的类似物11、权利要求1-10中任一项的衍生物或权利要求13的组合物，其用作治疗或预防糖尿病、血脂异常、肥胖症、心血管疾病、代谢综合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的药物15.一种用于治疗表现出糖尿病、血脂异常、肥胖症、心血管疾病、代谢综合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求11的FGF21类似物、权利要求1-10中任一项的衍生物或权利要求12的药物组合物
技术领域

本发明涉及成纤维细胞生长因子21 (FGF21)，更具体地说涉及FGF21化合物的衍生物，其具有共价连接的式A-B-C-D-E-的白蛋白结合剂(albumin binder)本发明还涉及新的FGF21类似物，以及涉及这些FGF21衍生物和类似物的医药用途，特别是用于治疗糖尿病、血脂异常(dyslipidemia)、肥胖症、心血管疾病、代谢综合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)本发明的衍生物是持效性的，例如能够维持较长时间周期的低血糖水平，能够增加FGF21的体内半衰期，和/或导致FGF21的较低清除率此外，本发明的衍生物优选具有改进的氧化稳定性
背景技术

专利详情
全文pdf
权力要求
说明书
法律状态

专利名称：具有白蛋白结合剂a-b-c-d-e-的fgf21衍生物及其应用的制作方法成纤维细胞生长因子是在发育中的组织和成体组织中表达的多肽。它们参与一些生理机制，包括例如代谢调节和细胞分化。存在超过20种成纤维细胞生长因子的整个家族 (FGF家族)。FGF家族的三个成员(包括FGF19、FGF21和FGF23)构成了一个亚家族，起着充当内分泌因子参与代谢调节的作用。成纤维细胞生长因子21或FGF-21 (本文简称为FGF21)优先在肝脏中表达并已显示出发挥激素样代谢作用。举例来说，已经证明FGF21能激活小鼠脂肪细胞的葡萄糖摄取，当在转基因小鼠中过量表达时能保护小鼠免于饮食诱导的肥胖症，以及当给予患糖尿病的啮齿动物时能降低血糖和甘油三酯水平(Kharitonenkov 等，J. Clin. Invest. (2005)，115 :1627-1635)。在糖尿病猴中也显示出FGF21对血糖和甘油三酯的降低效应。在糖尿病猴中， FGF21 也能够显著地减少 LDL 和增加 HDL (Kharitonenkov 等，EndocrinologH2007)， 148(2) :774-81)。此外，在饮食诱导的肥胖小鼠和ob/ob小鼠中，已显示FGF21主要通过能量消耗的增加和肥胖性(adiposity)的减轻来降低体重(Coskun等，Endocrinology (2008)， 149(12) :6018-6027)。根据这些结果，已提示FGF21可作为具有治疗糖尿病、血脂异常、肥胖症、心血管疾病和代谢综合征潜力的药物。代谢综合征包括胰岛素抵抗、血脂异常、内脏肥胖症和高血压等方面，参见例如Grundy等，Circulation (2004), (109) :433-438中对代谢综合征的定义。此外，FGF21可用作具有治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)潜力的药物，参见以上引用的 Coskun 等，Endocrinology，2008 ；和 Xu 等，Diabetes (2009), 58 (1) :250_9，电子文本公开的时间为2008年10月07日，比印刷出版的时间提前)。NAFLD的定义参见Erickson， J. Lipid Res. (2008)，电子文本公开的时间为2008年12月12日，比印刷出版的时间提前。Yie等人研究了 FGF21的N-端和C-端在受体相互作用和活化中的作用，参见FEBS Letters,583(2009)，19-24。WO 2003/011213 A2公开了应用与FGF21前体氨基酸序列有至少95%同一性的FGF21化合物治疗1型糖尿病、2型糖尿病或肥胖症的方法。WO 2003/061712 Al公开了具有药物特性改进的FGF21突变蛋白，例如A145E。WO 2005/091944 A2 公开了 FGF21、FGF21-K59C 和 FGF21-K122C 的聚乙二醇化衍生物。WO 2005/113606 A2公开了各种具有IgG4免疫球蛋白Fc部分或人血清白蛋白的 FGF21融合蛋白。WO 2006/028595 A2进一步公开了当在酵母中表达时具有0_糖基化能力降低的 FGF21 突变蛋白，例如 L118C-A134C-S167A。WO 2006/028714 Al公开了当在酵母中表达时具有对蛋白酶降解的敏感性降低的另外的FGF21突变蛋白，例如L153I。WO 2006/065582 A2再进一步公开了具有脱酰胺作用降低的FGF21突变蛋白，例如 des-HPIP-L118C-A134C-N121D。WO 2006/078463 A2公开了应用天然成熟FGF21或其特化变异体治疗心血管疾病的方法。WO 2008/121563公开了经过修饰以包括非天然编码的氨基酸的FGF21多肽及其衍生物。发明概述简而言之，本发明如下述权利要求1所限定。本发明涉及具有与FGF21化合物共价连接的白蛋白结合剂的FGF21化合物的衍生物，其中所述白蛋白结合剂具有式A-B-C-D-E-，在该式中组分A是脂肪酸或其衍生物。本发明还涉及新的FGF21类似物，以及本发明的衍生物和类似物在药物组合物中的用途，特别是用于治疗糖尿病、血脂异常、肥胖症、心血管疾病、代谢综合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。本发明的衍生物是持效性的，例如能够维持较长时间周期的低血糖水平，能够增加FGF21的体内半衰期，和/或导致FGF21的较低清除率。这些持效性FGF21衍生物保留了令人满意的生物活性并且可以较低频率给予。此外，这些衍生物优选具有改进的氧化稳定性。发明详述本发明涉及具有共价连接的式A-B-C-D-E-的白蛋白结合剂的FGF21化合物的衍生物或其药学上可接受的盐，其中A-为式 I、式 II 或式 III 的元件(element)本发明涉及成纤维细胞生长因子21(FGF21)，更具体地说涉及FGF21化合物的衍生物，其具有共价连接的式A-B-C-D-E-的白蛋白结合剂。本发明还涉及新的FGF21类似物，以及涉及这些FGF21衍生物和类似物的医药用途，特别是用于治疗糖尿病、血脂异常、肥胖症、心血管疾病、代谢综合征和/或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。本发明的衍生物是持效性的，例如能够维持较长时间周期的低血糖水平，能够增加FGF21的体内半衰期，和/或导致FGF21的较低清除率。此外，本发明的衍生物优选具有改进的氧化稳定性。

查看更多专利详情

下载专利文献

下载专利