专利名称：Apaf-1抑制剂化合物的制作方法细胞凋亡或程序性细胞死亡是关于维持细胞体内平衡的复杂的生理现象。由于细胞凋亡在健康维护中的关键作用，其受多种细胞控制机制调节。许多病理基于细胞凋亡的功能障碍。因此，过量的细胞凋亡可能影响组织功能(例如在心肌梗死情况下的心肌细胞死亡)，然而过度抑制细胞凋亡引起不受控制的细胞存活(例如肿瘤形成过程)。在健康细胞中调节细胞凋亡的细胞组分处于稳定的动态平衡。存在至少两个特征明显的用于细胞凋亡的胱天蛋白酶级联的激活途径。其中之一的外源途径由细胞外信号激活并需要特定膜受体的参与。内源途径对应于细胞应激、有毒物质、辐射、氧化剂、钙离子超载、DNA损伤；其响应致癌基因而激活并包含线粒体失稳作用。在一些病理生理条件下(例如，移植器官的细胞缺氧、有毒物质的处理)，细胞凋亡增加且过多数量的细胞死亡，严重削弱受影响组织的功能并损害其在某些情况下的存活。分子细胞凋亡诱导机制需要激活具有称为胱天蛋白酶的蛋白酶活性的蛋白质，所述胱天蛋白酶也被认为是细胞凋亡的效应物。称为凋亡体的分子复合物的形成是激活胱天蛋白酶所必需的。凋亡体由细胞色素C、胱天蛋白酶-9酶原(pro-caspase-9)和凋亡肽酶活化因子(Apaf-I)形成。已证明Apaf-I抑制作用抑制凋亡体复合物的形成且其导致细胞凋亡抑制作用(通过胱天蛋白酶3的活化作用测量)。在由缺氧(减少空气中的氧气浓度) 或化学成分诱导细胞凋亡的细胞试验中，当后者先用细胞凋亡抑制剂处理时观察到细胞存活的增加。同样地，在移除和移植器官的过程中，其细胞处于缺氧的条件，所述缺氧条件能导致损害器官的生存力和功能性的细胞死亡。因此，例如，所有捐献用于移植的眼角膜只有 70%适合移植。这是由于在眼角膜储存过程中发生细胞凋亡。类似的情况发生在肾脏和心脏移植过程中。市场上有专门为运输器官提供缓冲和无菌环境的溶液，但其不含有任何阻止细胞凋亡的活性分子。涉及细胞凋亡的机制研究允许识别不同的潜在药理学靶标。因此，已设计作用于不同水平细胞凋亡级联的抑制剂，如转录因子、激酶、线粒体膜通透性调节剂与胱天蛋白酶家族的抑制剂。由于凋亡体的形成是细胞凋亡级联和随后胱天蛋白酶激活的关键步骤，抑制 Apaf-I激活对细胞凋亡抑制作用的影响大于与其他研究的药理学靶标。科学文献中表明 Apaf-I抑制作用的治疗意义。因此，在帕金森症的动物模型中，通过腺病毒转导Apaf-I显性负性(dominant negative)比通过腺病毒转导胱天蛋白酶_1显性负性更有效。文献W020070605M描述了作为细胞凋亡抑制剂的下式[1，4]地西泮_2，5_ 二酮的衍生化合物。文献W02008009758描述了作为UBC13-UEV相互作用抑制剂的下式的化合物，其可用于制备用于抗肿瘤治疗或用于治疗和/或预防疾病的药物组合物，该疾病与涉及酶 UBC13的代谢途径、涉及转录因子NF-kB的代谢途径或涉及PCNA或RAD6的途径有关。尽管可将其看作与本发明的化合物结构相似，但其具有不同用途。R- (CR1R2) q-C0-N (R3) -C (R4R5) -CO-NH2因此提供新的Apaf-I抑制剂化合物是有利的。发明简述本发明提供式(I)具有APAF-I抑制活性的新的2，5_哌嗪二酮的衍生化合物。因此，本发明的第一方面涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中Rl 和 R2 独立地选自-H、-C1^5 烷基、_C2_5 烯基、-(CH2)ch3-环烷基、-(CH2)1J-杂环、-(CH2) 0_3"芳基、-(CH2) 0_3"杂芳基、-(CH2) ^2-CH (芳基)2、- (CH2) ^2-CH (芳基)(杂芳基) 和-(CH2) H-CH (杂芳基)2，R3 选自-H、-C1^5 烷基、-c2_5 烯基、-(CH2)。_3_ 环烷基、-(CH2) ^3"杂环、_ (CH2) ^3"芳基、-(CH2) η-杂芳基、-(CH2) H-C0NR5R6、- (CH2) ^2-CH (芳基)2、- (CH2) ^2-CH (芳基)(杂芳基)和-(CH2) H-CH (杂芳基)2，R4 选自-H、-C1-S 烷基、-(CHR7) H-C0-NR5R6、- (CHR7) H-C0-0R5、- (CH2) H-NR5R6、 -(CH2) ^3-CO [NCHR7C0] mNH2 和-(CH2) ^3-CO [NCHR7C0] m0R5，η是选自1和2的整数；m是选自1、2和3的整数； R5和R6独立地选自-H，-C1^5烷基和-(CH2)。_3_芳基，R7选自-H，-C1^5烷基、-(CH2) ^3"芳基和_ (CH2) ^3"杂芳基，从而当m大于1时R7 取代基可与其它取代基相同或不同，其中Cl_5烷基、C2_5烯基、环烷基和杂环基可任选地由一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、0R5、OCF3> SH、SR5、NR5R6、NHC0R5 ；C00H、C00R5、0C0R5、芳基和杂方基，其中芳基和杂芳基可任选地由一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CF3、0R5、OCF3> SH、SR5、NH2, NHC0R5 ；NO2, CN、C0R5、C00R5、0C0R5、C0NR5R6、- (CH2) Q_3NR5R6、SO2NH2, NHS02CH3、C1^5 烷基、芳基和杂芳基，其中杂环和杂芳基可任选地在第二个氮原子由CV5烷基、环烷基或-(CH2) o_3-芳基取代，在R2是2- (4-氟苯基)乙基，R4是-CH2-CO-NH2且η是1的条件下，然后-如果Rl是2-(4-氟苯基)乙基，R3不是2_ (4_甲氧基苯基)乙基，2_ (2_吡啶) 乙基或2-O，4-二氯苯基)乙基，及-如果Rl是2-(2,4- 二氯苯基)乙基，R3不是2_ (4-甲氧基苯基)乙基或2_ (2-吡啶)乙基。在本发明的特定实施方案中，Rl是-Cp5烷基或-(CH2)ch3-芳基。在本发明的另一特定实施方案中，R2是-Cp5烷基、-(CH2)ch3-芳基、-(CH2)μ-杂芳基或-(CH2) "-( (芳基)2。在本发明的另一特定实施方案中，R3是-H，-C1^5烷基、-(CH2) ^3"杂环、-(CH2) ^3-芳基或-(CH2) η-杂芳基。在本发明的另一特定实施方案中，R4是-H、-(0^7)^-0)-^51^6,-(0^7) ^3-CO-O R5 或-(CH2) ^3-CO [NCHR7C0] mNH2。在本发明的另一特定实施方案中，η是1。在本发明的另一特定实施方案中，m是1。在本发明的另一特定实施方案中，R5是-H或-Cp5烷基。在本发明的另一特定实施方案中，R6是-H。在本发明的另一特定实施方案中，R7是-H、-CV5烷基、-(CH2)M-芳基或-(CH2)M-杂芳基。本发明的第二方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用作活性药物成分，特别是用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病，其中与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病选自器官或细胞保存，特别是移植或保护；细胞毒性预防，特别是化学品、物理因素或生物因素介导的细胞毒性，物理因素诸如辐射、听觉损伤、烧伤，生物因素诸如肝炎病毒感染；由缺氧条件导致的病症，诸如心脏病发作或脑梗塞；眼睛病症，诸如眼科手术导致的损伤、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性或青光眼；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、帕金森症或肌萎缩性多种硬化症；糖尿病，特别是胰岛保存或糖尿病-有关的细胞毒性诸如，例如，肾毒性、骨关节炎、关节炎、炎症或免疫缺陷症，诸如AIDS-有关的CD4+T淋巴细胞减少型。本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐制造药物的用途， 所述药物用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病，特别是上述疾病之一。本发明的另一方面涉及预防和/或治疗个体或器官患有或容易罹患与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病的方法，所述疾病特别是上述疾病之一，该方法包含对所述个体或器官施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及足够量的药学上可接受的赋形剂。式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，特别是如实施例描述的或作为中间体的式(I)的化合物是优选的。本发明化合物可单独或与一种或多种化合物组合使用，所述化合物用于预防和/ 或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病，诸如器官或细胞保存，特别是移植或保护；细胞毒性预防，特别是由化学品、物理因素或生物因素介导的细胞毒性，物理因素诸如辐射、听觉损伤、烧伤，生物因素诸如肝炎病毒感染；由缺氧条件导致的病症，诸如心脏病发作或脑梗塞；眼睛病症，诸如由眼科手术导致的损伤、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性或青光眼；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、帕金森症或肌萎缩性多种硬化症；糖尿病，特别是胰岛保存或糖尿病-有关的细胞毒性诸如，例如，肾毒性、骨关节炎、关节炎、炎症或免疫缺陷症，诸如AIDS-有关的CD4+T淋巴细胞减少型。术语“Cu烷基”，单独或组合，是指具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。术语“C2_5烯基”，单独或组合，是指具有2至5个碳原子并具有一个或多个不饱和键的直链或支链基团。术语“环烷基”，单独或组合，是指3至7个基团组成的稳定单环自由基，其是饱和或部分饱和的，且其只含有碳原子和氢原子。环烷基的实施例如下环丙基、环戊基、环己基、1-环己烯、环庚基。术语“杂环”，单独或组合，是指5至10个键的饱和或部分不饱和杂环，含有一个或几个选自氮、氧和硫的杂原子。出于本发明的目的，杂环可以是单环或可包括稠环系统的双环系统。杂环基的实施例有四氢呋喃基(THF)、二氢呋喃基、二恶烷基、吗啡酚基、哌嗪基、呱啶基、1，3- 二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡咯烷基 (pyrrolidinyl)、四氢吡喃基、二氢吡喃基等。术语“芳基“，单独或组合，是指单环或多环含有碳环原子的芳香环系统。优选的芳基是5至I0个基团组成的单环或双环芳香环系统，诸如具有任选的一个或几个取代基的苯基或萘基，优选地1至3个取代基独立地选自卤素、CF3、0H、0R5、OCF3、SH、SR5、NH2、NHC0R5 ； NO2, CN、C0R5、C00R5、0C0R5、C0NR5R6、- (CH2) Q_3NR5R6、SO2NH2, NHS02CH3, C1^5 烷基、芳基和杂方基。术语“杂芳基”，单独或组合，是指含有至少一个选自0、S和N的环杂原子的芳基或部分芳基杂环。因此杂芳基包括凝聚到其它环的杂芳基，诸如芳基、环烷基和非芳香杂环。杂芳基实施例包括吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基，嘧啶基、苯并异恶唑、苯并恶唑基、苯并噻唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、喷唑基、异氮茚基、二氢苯并噻吩基、喷嗪基、喹唑啉基、萘啶基、异苯基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、苯并苯硫基、四氢苯并苯硫基等。表述“任选地由一个或几个取代基取代”是指基团可以是未被取代的或由一个或几个取代基所取代，优选地由1、2、3或4个取代基取代，假如具有1、2、3或4个位置的所述基团容易被取代。术语“药学上可接受的盐”是指保存游离碱或游离酸的效能和生物学特性的盐类， 其不会导致生物学意义或其他任何意义上的不适。根据本发明，式(I)的化合物和其药学上可接受的盐通过其APAF-I抑制活性用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病。除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明领域的技术人员通常理解的相同含义。与本文描述相似或相同的方法和材料可用于实践本发明。整个说明书和权利要求中，词“包含”及其变体不旨在排除其他技术特点、添加剂、成分、步骤或所涉及化合物的异构体。对于本领域技术人员，本发明的其他对象、优势和特点可通过说明书和实施例部分推断。可通过有机合成领域任何技术人员已知的下述不同方法制备式(I)的化合物，特别是通过下述图示示出的普通流程。用于制备方法的起始材料是市售的且可通过文献的方法制备。除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义为通式(I)所描述的。可通过下述方法和图示获得式(I)的化合物方法A图示 式(I)的2,5-哌嗪二酮衍生物是细胞凋亡肽活化因子1(Apaf-1)抑制剂，因此其可用作活性药物成分，以预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病。