专利名称：环磷腺苷脂质体注射剂及制备方法环磷腺苷是细胞内参与调节物质代谢等生物学功能的重要物质，具有营养心肌， 正性肌力，舒张血管，抗心力失常等作用，作为参与调节细胞功能的第二信使物质，其作用非常广泛，注射大剂量的环磷腺苷，能使心肌收缩力增强，引起血压升高，心输出量增高。并能舒张平滑肌、扩张冠状动脉血管、改善肝功能、促进神经再生、抑制皮肤外层上皮细胞分裂及转化异常细胞的功能、促进呼吸链氧化酶的活性及改善心肌缺氧等。环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、 蛋白质的合成调节等起着重要的作用。由于环磷腺苷稳定性不高、靶向性不强，影响治疗效果，特别是治疗充血性心力衰竭，但环磷腺苷脂质体能有效提高其稳定性和靶向性，以达到病人的治疗要求。
本发明的目的是提供一种稳定性高，靶向性强，冻干过程中不会因脱水、融合、冰晶生成等发生破裂，水化复融之后，能保持良好的包封率，方便产品运输和贮藏的环磷腺苷脂质体注射剂及制备方法。为了解决上述技术问题，本发明通过下述技术方案得以解决 一种环磷腺苷脂质体注射剂，包括如下重量份的原料组分环磷腺苷1份；冻干支持剂1-5份；磷酯4-10份；附加剂0. 5-3份；防腐剂0-2份。作为优选，所述的冻干支持剂为甘露醇。甘露醇作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点。作为优选，所述的磷酯为大豆卵磷酯。作为优选，所述的附加剂为胆固醇。作为优选，所述的防腐剂为苯甲酸钠。作为优选，所述的环磷腺苷脂质体注射剂中，按处方1000瓶计算，含环磷腺苷20-80g、甘露醇60-120g、大豆卵磷酯120-320g、胆固醇20_60g、苯甲酸钠2_5g。上述技术方案中所述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法，其制备方法如下
(1)将大豆卵磷脂120-320g和胆固醇20-60g溶解于800-1200ml的有机溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加PH值为5. 6的枸橼酸缓冲溶液 400-800ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将环磷腺苷20-80g溶解于8L注射用水中，与步骤(1)中所制得的空白脂质体溶液混合均勻，50°C恒温状态下进行超声处理30-50分钟，再加入甘露醇60-120g和苯甲酸钠 2_5g，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤；
(3)在无菌条件下，将步骤(2)中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。作为优选，所述的步骤(1)中的有机溶剂为体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂。本发明由于采用了以上技术方案，具有显著的技术效果
本发明提供的环磷腺苷脂质体注射剂，进行稳定性试验考察，在高温50°C、光照 4000Lx条件下放置5-10天，各项检测指标均无明显变化；在高温40°C、相对湿度75%士5% 条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25°C、相对湿度60%士 10% 条件下长期试验M个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的环磷腺苷脂质体注射剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，安全性得到保证。

环磷腺苷脂质体注射剂，按处方(80mg) 1000瓶计算，含环磷腺苷80g、甘露醇120g、大豆卵磷酯320g、胆固醇60g、苯甲酸钠5g。上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下
(1)将大豆卵磷脂320g和胆固醇60g溶解于1200ml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加PH值为5. 6的枸橼酸缓冲溶液800ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将环磷腺苷80g溶解于8L注射用水中，与步骤(1)中所制得的空白脂质体溶液混合均勻，50°C恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇120g和苯甲酸钠5g，充分溶解后用枸橼酸调节PH至5-6，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤；
(3)在无菌条件下，将步骤(2)中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。实施例2
环磷腺苷脂质体注射剂，按处方(60mg) 1000瓶计算，含环磷腺苷60g、甘露醇100g、大豆卵磷酯300g、胆固醇50g、苯甲酸钠4g。上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下
(1)将大豆卵磷脂300g和胆固醇20-60g溶解于1200ml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加PH值为5. 6的枸橼酸缓冲溶液800ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将环磷腺苷60g溶解于8L注射用水中，与步骤(1)中所制得的空白脂质体溶液混合均勻，50°C恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇IOOg和苯甲酸钠4g，充分溶解后用枸橼酸调节PH至5-6，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤；
(3)在无菌条件下，将步骤(2)中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。实施例3
环磷腺苷脂质体注射剂，按处方(40mg)1000瓶计算，含环磷腺苷40g、甘露醇80g、大豆卵磷酯200g、胆固醇30g、苯甲酸钠3g。上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下
(1)将大豆卵磷脂200g和胆固醇30g溶解于IOOOml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加PH值为5. 6的枸橼酸缓冲溶液600ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将环磷腺苷40g溶解于8L注射用水中，与步骤(1)中所制得的空白脂质体溶液混合均勻，50°C恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇80g和苯甲酸钠3g，充分溶解后用枸橼酸调节PH至5-6，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤；
(3)在无菌条件下，将步骤(2)中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。实施例4
环磷腺苷脂质体注射剂，按处方(20mg)1000瓶计算，含环磷腺苷20g、甘露醇60g、大豆卵磷酯120g、胆固醇20g、苯甲酸钠2g。上述的环磷腺苷脂质体注射剂的制备方法如下
(1)将大豆卵磷脂120g和胆固醇20g溶解于800ml的体积比为3:1的异丙醇和乙醇的混合溶剂中，置于旋转薄膜蒸发仪上减压除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加PH值为5. 6的枸橼酸缓冲溶液400ml，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；
(2)将环磷腺苷20g溶解于8L注射用水中，与步骤(1)中所制得的空白脂质体溶液混合均勻，50°C恒温状态下进行超声处理40分钟，再加入甘露醇60g和苯甲酸钠2g，充分溶解后用枸橼酸调节PH至5-6，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤；
(3)在无菌条件下，将步骤(2)中获得的溶液灌装成1000瓶，然后进行冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。质量检测试验一、加速试验
仪器WS/08-01型调温调湿箱
条件温度40°C 士2°C、相对湿度75%士5%
批号
包装拟上市包装结果见表1。表1注射用环磷腺苷加速试验结果


本发明涉及医药技术领域，公开了一种环磷腺苷脂质体注射剂及制备方法，包括如下重量份的原料组分环磷腺苷1份；冻干支持剂1-5份；磷酯4-10份；附加剂0.5-3份；防腐剂0-2份。其制备方法如下将大豆卵磷脂和胆固醇溶解于有机溶剂中，减压后除尽有机溶剂，获得磷脂膜，加枸橼酸缓冲溶液，搅拌溶解，获得空白脂质体溶液；将环磷腺苷溶解于注射用水中，与空白脂质体溶液混合均匀，50℃恒温状态下进行超声处理，再加入甘露醇和苯甲酸钠，充分溶解后用枸橼酸调节pH至5-6，过滤；无菌条件下将获得的溶液灌装冷冻干燥，制得环磷腺苷脂质体注射剂。本发明产品稳定性高，方便产品运输和贮藏。