新型(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为akt(pkb)磷酸化..
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专利名称:新型(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为akt (pkb)磷酸化 ...的制作方法新型(6-氧代-1,6- 二氢嘧啶-2-基)酰胺衍生物、其制备方法以及其作为AKT(PKB)磷酸化抑制剂的医药用途本发明涉及衍生自嘧啶酮的新型化合物((6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)酰胺), 其制备方法,所获得的新型中间体,其作为药物的用途,包含其的药物组合物以及上述衍生物的新型用途。本发明因此还涉及所述衍生物在制备用于治疗人类的药物中的用途。更具体而言,本发明涉及新型嘧啶酮衍生物及其用于预防和治疗能够通过抑制 PII/AKT/mTOR通路进行调节的病症的医药用途。AKT是该信号通路中重要的参与者。高水平的AKT磷酸化是激活该通路的标志,这在许多种人类癌症中已有发现。本发明的产物因此可具体用于预防或治疗能够通过抑制AKT磷酸化(P-AKT)进行调节的病症。抑制P-AKT尤其可通过抑制PII/AKT/mTOR通路(具体通过抑制属于该通路的激酶)而获得,所述激酶例如受体酪氨酸激酶诸如EGFR、IGFR、ErbB2、3’ -磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1 (PDKl)、PI3K磷酸肌醇激酶、AKT丝氨酸-苏氨酸激酶,或mTOR激酶。具体地,PI3K/AKT/mT0R通路的抑制和调节构成了用于治疗大量癌症疾病(包括实体和液体肿瘤)的新的有效作用机制。所述能够被本申请的产物治疗的病症是实体或液体人类肿瘤。PI3K/AKT/mT0R 通路的作用PI3K/AKT/mT0R信号通路是调节多种细胞功能(诸如生长、存活、增殖和细胞运动性,这些在肿瘤发生中是关键性进程)的复杂网络。该信号通路是治疗癌症的重要靶标,因为其效应物中大多数在人类肿瘤中得以改变。主要的效应物有助于激活该通路i)癌基因,诸如ErbBl (EGFR)、ErbB2(HER2)、PIK3CA 和AKT,通过突变、扩增或过表达激活;ii)肿瘤抑制基因(诸如PTEN、TSC1/2、LKB和PML) 的缺失,它们在突变或删除后失活(Jiang L-Z & Liu L-Z, Biochim Biophys Acta,2008, 1784 150 ;Vivanco I & Sawyers CL, 2002, Nat Rev Cancer, 2 489 ;Cully M et al., Nature Rev. Cancer,2006,6 :184)。该信号通路的癌基因激活在许多种人类癌症疾病中被发现-在15-30%的结肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肝癌、卵巢癌和前列腺癌中存在 PIK3CA 激活突变(TL Yuan and LC Cant ley, Oncogene, 2008, 27 :5497 ;Y. Samuels et al. Science, 2004, 304 554 ;KE. Bachman et al. Cancer Biol Ther, 2004, 3 772 ;DA Levine et al. Clin Canc Res.2005,11 :2875 ;C. Hartmann et al.Acta Neuropatho1. 2005,109 :639);-在脑癌、乳腺癌和肺癌(NSCLC)中RTK(诸如EGFR和HER2)的扩增、激活突变和过表达;-在脑癌、肺癌(NSCLC)、乳腺癌、肾癌、卵巢癌和胰腺癌中AKT的扩增和激活过表达(Testa JR. and Bellacosa Α. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA2001,98 :10983 ;Cheng et al. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1992,89 :9267 ;Bellacosa et al. , Int. J. Cancer, 1995,64 280 ;Cheng et al. , Proct. Natl. Acad. Sci. USA 1996,93 :3636 ;Yuan et al.,Oncogene, 2000,19 2324)。该信号通路的肿瘤抑制基因缺失还在许多种人类癌症疾病中被发现〇在50%的肺癌(NSCLC)、肝癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、子宫内膜癌和结肠癌中 PTEN 缺失(Maxwell GL et al. Cane. Res. 1998,58 2500 ;Zhou X-P et al. Amer. J. Pathol.,2002,161:439 ;Endersby R & Baker SJ,Oncogene,2008,27 :5416 ;Li et al. Science,1997,275 :1943 ;Steack PA et al.,Nat.Genet.,1997,15 :356);〇在超过50%的结节性硬化症中TSC1/2突变;OLKBl (或者STKl 1)突变或缺失,其使得易患胃肠道癌和胰腺癌,并且具体地这发现在 10-38%的肺腺癌中(Shah U. et al. Cancer Res. 2008,68 :3562);〇在人类肿瘤中具体通过易位的PML修饰(Gurrieri C et al,J. NAtl Cancer Inst. 2004,96 :269)。此外,该信号通路是化疗、放射治疗和靶向治疗(诸如EGFR和HER2抑制剂)耐药性的主要因素(C. Sawyers et al. Nat Rev 2002)。AKT的作用AKT (蛋白激酶B;PKB)是丝氨酸-苏氨酸激酶,其在主要细胞信号通路中的一种通路(PII/AKT通路)中占据重要位置。AKT具体牵涉在肿瘤细胞的生长、增殖和存活中。AKT激活以两个步骤发生(i)通过PDKl磷酸化苏氨酸308(P-T308),以及(2)通过 mT0RC2 (或者mTOR-Rictor复合物)磷酸化丝氨酸473 (P-S473),导致完全激活。AKT进而调节大量的蛋白质,包括1^( (雷帕霉素的哺乳动物靶标)、840、631(3、?21、?274( 0或者 FKHRLl (Manning BD & Cantley LC,Cell,2007,129 :1洸1)。AKT 激活促进营养素的细胞内摄作用,从而引起合成代谢支持细胞生长和增殖的过程。具体而言,AKT通过级联相互作用 (所述级联相互作用借助TSC1/2 (结节性硬化症复合物)、!?heb和TOR发生)控制蛋白质合成的引发,从而导致信号通路的两个基本的标靶(P70S6K和4EBP)。AKT还引起R)rlihead转录因子的抑制性磷酸化以及GSK3 β的失活,这导致凋亡的抑制和细胞循环的进展(Franke TF, Oncogene, 2008,27 :6473)。因此,AKT是抗癌治疗的靶标,并且通过抑制其磷酸化来抑制AKT激活可引起恶性细胞的凋亡并以相同方式提供对癌症的治疗。受体酪氨酸激酶诸如IGFlR异常高水平的蛋白激酶活性已经牵涉到许多由异常细胞功能引起的疾病。这可直接或间接源于控制激酶活性的机制功能障碍,其涉及例如不恰当的突变、过表达或者酶激活,或者由于细胞活素类或生长因子的生产过剩或者生产不足,还涉及激酶的上游或下游信号的转导。在所有的这些情形中,选择性抑制激酶作用引起了有益效果的信心。胰岛素样生长因子类型1受体(IGF-I-R)是跨膜受体酪氨酸激酶,其首先与IGFI 结合,还与IGFII以及与胰岛素以弱的亲合力结合。IGFl与其受体的结合导致受体的低聚、 酪氨酸激酶的激活、细胞底物(主要底物IRS1和Sic)的分子间自磷酸化和磷酸化。通过受体配体激活的受体在正常细胞中引起有丝分裂促进活性。然而,IGF-I-R在“异常”生长中发挥重要作用。若干临床报道强调了 IGF-I通路在人类癌症发展中的重要作用IGF-I-R常常在多种肿瘤类型(乳腺癌、结肠癌、肺癌、肉瘤、前列腺癌、多发性骨髓瘤)中发现过表达,并且其存在常常与更攻击性表型相关。高浓度的循环IGFl与前列腺癌、肺癌和乳腺癌风险强烈相关。此外,已经广泛证明正如体内那样,IGF-I-R是建立和保持体外转化表型所必需的[Baserga R,Exp. Cell. Res.,1999,253,第 1-6 页]。IGF-I-R 的激酶活性是若干癌基因 (EGFR、PDGFR、SV40病毒宽T抗原、活化Ras、Raf和v_Src)的转化活性所必需的。在正常成纤维细胞中IGF-I-R表达引起肿瘤性表型,这随后可在体内导致肿瘤形成。IGF-I-R表达在非底物依赖性生长中发挥重要的作用。IGF-I-R还表现为在化疗-和辐射诱发的凋亡以及细胞因子诱发的凋亡中的保护者。此外,显性负相对内源IGF-I-R的抑制、三股螺旋的形成,或反义链的表达导致体外转化活性的抑制和动物模型中肿瘤生长的减少。PDKl3’-磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶-1 (PDKl)是PII-AKT信号通路的必要组分之一。 它是丝氨酸-苏氨酸Ger/Thr)激酶,其作用是磷酸化和激活AGC家族的涉及控制细胞生长、增殖和存活以及调节代谢的其它义!·/!!!!·激酶。这些激酶包括蛋白激酶B (PKB或AKT)、 SGK (或者血清和糖皮质激素调节的激酶)、RSK (或者p90核糖体S6激酶)、p70S6K (或者 P70核糖体S6激酶)以及蛋白激酶C(I3KC)的各种亚型(Vanhaesebroeck B. & Alessi DR., Biochem J,2000,346 :561)。因此,PDKl的主要作用中的一种作用是激活AKT 在PIP3(其为由PII产生的第二信使)存在下,PDK-I经其PH(血小板-白细胞C激酶底物同源性) 域募集到血浆膜,并在位于活化环中的苏氨酸308上磷酸化AKT,这是AKT激活的必要修饰。 PDKl遍在地表达,并且是组成活性激酶。PDKl是PII/AKT信号通路中的主要要素,用于调节肿瘤发生中的主要过程诸如细胞增殖和存活。由于该通路在超过50%的人类癌症中被激活,因此PDKl表示抗癌疗法的靶标。抑制PDKl应导致有效抑制癌症细胞的增殖和存活, 因此提供了对人类癌症的治疗益处(Bayascas JR, Cell cycle, 2008, 7 :2978 ;Peifer C. & Alessi DR, ChemMedChem,2008, 3 :1810)。磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)就肿瘤学而言,PUK脂质激酶是该信号通路中的重要靶标。可将类型I的PI3Ks分成由受体酪氨酸激酶(RTKs)激活的类型Ia的(PII α,β,δ )、G蛋白偶联受体(GPCRs)、 Rho和p21-Ras家族的GTP酶、以及由GPCRs和p21_Ras激活的类Ib(PIlY)。类型Ia 的卩131(8是由催化亚基?110 0、β或δ以及调节亚基ρ85或ρ55组成的异二聚体。类 Ib(pllOy)是单体形式的。类型I的PI3Ks是脂质/蛋白激酶,其在膜募集之后由RTKs、 GPCRs或Ras激活。这些类型I的PI3Ks在肌醇的3位上磷酸化磷脂酰肌醇4,5- 二磷酸酯 (PIP2)从而得到磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3),PIP3是该信号通路中的主要第二信使。PIP3进而将AKT和PDKl募集至膜,在此它们经由其血小板-白细胞C激酶底物同源性域(PH域)发生结合,导致AKT通过在苏氨酸308上PDKl磷酸化而激活。AKT磷酸化多种底物,因此在多种过程中发挥关键作用,所述过程导致细胞转化诸如细胞增殖、生长和存活以及血管发生。类型I的PI3Ks牵涉人类癌症在15-35%的人类肿瘤中发现编码ΡΙΙα的 PIK3CA基因的体细胞突变,其中具体两种主要的致癌突变为H1047R(在激酶域中)和 Ε545Κ/Ε542Κ (在螺旋域中),参见 Y. Samuels et al. Science,2004,304 :554 ;TL Yuan and LC Cant ley, Oncogene,2008,27 :5497。PII抑制剂被预期有效于治疗多种显示遗传改变 (所述遗传改变引起激活PII/AKT/mTOR通路)的人类癌症(Vogt P. et al. , Virology,152006,344 131 ;Zhao L & Vogt PK, Oncogene, 2008,27 :5486)。抑制激酶的吗啉代-嘧啶酮衍生物是本领域技术人员所已知的。申请WO 2008/148074描述了具有抑制mTOR活性的产物。这些产物是吡啶并[1, 2-a]嘧啶-4-酮,它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。申请TO 2008/064244描述了抑制ΡΙ3Κβ的产物TGX-221和TGX-155的应用,其可用于治疗癌症具体乳腺癌。这些产物是先前在申请WO 2004/016607和WO 2001/053266 中描述的吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮,它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。申请 WO 2006/10908UW0 2006/109084 和 WO 2006/U6010 描述了抑制 DNA-PK 的产物,其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些产物是吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮,它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。申请WO 2003/024949描述了抑制DNA-I3K的产物,其可用于治疗ATM缺乏癌症。这些产物是吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮,它们由于其完全的芳族性及其取代基而不同于本发明产物。抑制激酶的吗啉代-嘧啶酮衍生物是本领域技术人员所已知的。申请 WO 2009/007748,WO 2009/007749,WO 2009/007750 和 WO 2009/007751 描述了具有mTOR-抑制和/或PI3K-抑制活性的产物,其用于治疗癌症。这些产物为在2、4和 6位取代的嘧啶,它们由于在嘧啶酮上的羰基的存在及其各个取代基而不同于本发明产物。本发明的主题为式(I)的产物本发明涉及新的式(I)的物质,其中R1为任选取代的芳基或杂芳基;R为H,或与R1形成5-或6-元环,所述5-或6-元环与芳基杂芳基稠合且任选含有O、S、N、NH和Nalk中的一个或多个,其为任选取代的;R2和R3独立为H、Hal或任选被一个或多个Hal取代的烷基;R4为氢;且R5为氢或任选被一个或多个卤素原子取代的烷基。以任何异构形式及其盐的所述物质意在用作药物,特别是AKT(PKB)磷酸化抑制剂。
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