专利名称：一种含有盐酸二甲双胍格列美脲的缓释制剂及其制备方法 本复方系由两种降糖药物组成，但是其作用机理不同。两者相辅相成。盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。格列美脲为新一代磺酰脲类(SU)口服降糖药，其降糖作用的主要机理是与胰岛素β细胞表面的SU受体结合，然后与β细胞表面的ATP-敏感K+通道偶联，此通道关闭，细胞膜去极化，释放胰岛素，从而降低血糖；另有研究资料表明格列美脲还有胰外作用，表现为可使周围组织对胰岛素的敏感性增加，周围组织对葡萄糖摄取、利用增加，脂肪和糖原合成增加；与其他磺酰脲类降糖药一样的是，本品长期服用的降血糖机理尚不清楚。临床上格列美脲主要用于II型糖尿病。目前，已经有该复方制剂上市，但是仅为普通释放制剂，而且该复方制剂服用频繁(一日两到三次)，容易出现一系列的不良反应，如低血糖、严重的胃肠道反应等。本发明提供了一种由盐酸二甲双胍及格列美脲为活性成分的复方缓释制剂，该复方制剂每日只需要服用一次即可。目前，已经有由盐酸二甲双胍及格列美脲为活性成分的普通制剂专利，但是仅为普通制剂。未见有关复方盐酸二甲双胍格列美脲缓释制剂的相关文献和专利报道。
本发明所描述的技术涉及医药领域，具体是指以盐酸二甲双胍、格列美脲为活性成分的缓释制剂及其制备方法。该复方制剂能温和有效降糖，降低不良反应发生率(低血糖、胃肠不适等)，使药物在体内缓慢释放，维持稳态的血药浓度，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性。本发明所描述的缓释制剂，每个制剂单位含活性成分格列美脲的量为0.25-4mg，优选为0.5-2mg，含活性成分盐酸二甲双胍的量为125-750mg。优选为250-500mg。两者优选的复方剂量为格列美脲0.5mg，盐酸二甲双胍250mg及格列美脲1mg，盐酸二甲双胍500mg和格列美脲2mg，盐酸二甲双胍500mg。
本发明所描述的缓释制剂由盐酸二甲双胍缓释部分和格列美脲速释部分组成。
其中盐酸二甲双胍缓释部分，在体外溶出度试验中盐酸二甲双胍第1小时释放15-40％，第4小时释放50-70％，第8小时释放75％以上。
格列美脲缓释部分，在体外溶出度试验中30min后即可释放75％以上。
本发明所述的盐酸二甲双胍格列美脲缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素HPMC-4M、HPMC-15M、HPMC-100M，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、内烯酸树脂类(如RS100、RL100、RS 30D、RL30D、NE30D)其中的一个或几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。
本发明所描述的迅速溶出的格列美脲迅速释放系统，其特征在于系将格列美脲单独制备成速释颗粒、小丸等，或将其混悬于包衣系统中进行包衣，生成立即释放层。

通过以下实例来对本发明的复方盐酸二甲双胍格列美脲缓释制剂及其制备方法做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1盐酸二甲双胍格列美脲双层缓释片处方
盐酸二甲双胍500gHPMC-15M150gEC 20g微晶纤维素 80g
格列美脲1g30％丙烯酸树脂IV乙醇溶液适量滑石粉 5g纯化水 适量共制成 1000片制备方法将盐酸二甲双胍过100目筛，HPMC-15M、微晶纤维素(30g)过60目筛，原辅料混合均匀后用30％丙烯酸树脂IV乙醇溶液制软材，16目筛制粒，40℃干燥，16目筛整粒，加入滑石粉混合均匀，备用；另将格列美脲与余量微晶纤维素过筛混合三次，用适量纯化水制软材，16目筛制粒，60℃干燥，16目筛整粒。分别按比例称取以上两种颗粒，先后压片制成双层缓释片。
实施例2复方盐酸二甲双胍格列美脲薄膜衣缓释片处方
盐酸二甲双胍 500g
格列美脲 2g
微晶纤维素 250g滑石粉 4g纯化水 适量乙基纤维素水分散体 适量共制成 1000片制备方法将盐酸二甲双胍、格列美脲过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与微晶纤维素混合均匀，用纯化水制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒；加入滑石粉，混合均匀，压片。另格列美脲，溶解于EC水分散体水溶液中，搅拌均匀，备用；打开包衣造粒机，将片剂置入其中。调节入风压力、温度、调整转盘转速、启动蠕动泵，喷入含有格列美脲的乙基纤维素水分散体包衣液，包衣结束后(增重约12％)，40℃保温热孵薄膜衣约2h，出料即可。
实施例3复方盐酸二甲双胍格列美脲缓释微丸胶囊处方
盐酸二甲双胍 250g
格列美脲 0.5gHPMC-K100 140g乙基纤维素 25g微晶纤维素 35g丙烯酸树脂EPO(胃溶)12g
滑石粉3g95％乙醇溶液 适量50％乙醇溶液 适量共制成1000粒制备方法将盐酸二甲双胍、格列美脲过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与HPMC-K100、微晶纤维素、乙基纤维素(辅料过60目筛)，原辅料混合均匀后，加50％醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；取格列美脲，加入到溶解有丙烯酸树脂EPO的95％乙醇溶液中，搅拌至溶解，加入滑石粉，混合均匀，备用；取含盐酸二甲双胍载药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.4-0.6bar、温度30-50℃，调整转盘转速150-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的含药包衣溶液进行包衣，增重控制在15-25％，包衣完毕后于燥将微丸装填于2号普通胶囊壳中，即得上述缓释胶囊。
实施例4复方盐酸二甲双胍格列美脲缓释包衣微丸胶囊(1000粒)处方盐酸二甲双胍载药微丸盐酸二甲双胍250g微晶纤维素 150g纯化水 适量缓释包衣液成分乙基纤维素 20g
丙烯酸树脂R100 70g柠檬酸三乙酯 12g滑石粉 15g乙醇 加至1000ml
速释包衣液成分格列美脲 0.5g
HPMC 8g
PEG6000 4g吐温-80 2.5g滑石粉 1g80％乙醇 加至200ml
制备力法将盐酸二甲双胍过100目筛，微晶纤维素过60目筛，二者混合均匀后，加入纯化水适量制湿软材，14-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为800-1000rpm，滚圆约3-5分钟，即可，干燥，备用；取格列美脲，加入到含有HPMC的80％乙醇溶液中，搅拌均匀，备用；另取处方量乙基纤维素等加入到乙醇中，搅拌使之溶解，加入其它辅料后，搅拌均匀，备用；取盐酸二甲双胍含药微丸，置于包衣流化床中，调节入风压力0.3-0.7bar、温度30-50℃，调整转盘转速100-200rpm，启动蠕动泵，喷入配制好的缓释包衣溶液进行包衣，增重控制在15-20％；同法进行载药的速释包衣液进行包衣，喷完为止，包衣完毕后，干燥，装填于合适的胶囊壳中，即得。
实施例5复方盐酸二甲双胍格列美脲缓释微丸胶囊处方
盐酸二甲双胍 250g
格列美脲 0.5gHPMC-K100 140g乙基纤维素25g微晶纤维素40g50％乙醇溶液 适量纯化水适量共制成1000粒制备方法将盐酸二甲双胍、格列美脲过100目筛，备用；取盐酸二甲双胍，与HPMC-K100、微晶纤维素、乙基纤维素(辅料过60目筛)，原辅料混合均匀后，加50％醇溶液制湿软材，12-20目孔径挤成长约3-5cm的条状物、底部转盘转速调节为600-1200rpm，滚圆约5分钟，即可，干燥，备用；取格列美脲，与微晶纤维素混合均匀，加入纯化水制备成软材，同上法制备成速释微丸，两种微丸混合均匀后，装填于胶囊中即可。
实施例6复方盐酸二甲双胍格列美脲缓释颗粒胶囊处方
盐酸二甲双胍250g磷酸氢钙20gHPMC-K100 80gEC 20g60％乙醇溶液30g
格列美脲 0.5g微晶纤维素5g
制备方法将盐酸二甲双胍过100目筛，其它辅料过60目筛，混合均匀，用60％乙醇溶液作为粘合剂润湿并搅拌，过24目筛制粒，于50℃干燥2-3小时，20目筛整粒，备用；同法取格列美脲与微晶纤维素混合均匀制备成速释颗粒，两种颗粒按照比例混合均匀，装入胶囊中即可。
实施例7实施例效果说明本发明实施例6制剂体外溶出曲线的测定本发明如实施例6制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005版的有关要求的方法进行测定。
试验条件如下溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)转速70rpm溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液(人工肠液)溶出体积900ml测定结果如下表一实施例6中制剂盐酸二甲双胍溶出结果


表二实施例6中制剂格列美脲溶出结果

结果表明制剂中盐酸二甲双胍的实际溶出效果，与期望值保持一致，而且格列美脲溶出迅速。说明本实施例中的处方及工艺，在体外能达到控制药物释放的作用。


本发明涉及一种含有盐酸二甲双胍和格列美脲的缓释制剂及制备方法。该制剂由缓释部分和速释部分组成。其中盐酸二甲双胍为缓释部分，第1小时释放15－40％，第4小时释放50－70％，第8小时释放75％以上。其中格列美脲为速释部分，30min后溶出大于75％。该制剂速效和长效同时兼备，既可以避免盐酸二甲双胍引起的胃肠道不适等不良反应、减少服用次数(每日一次即可)，提高患者顺应性；又能使格列美脲迅速释放并发挥疗效，迅速降低血糖。本发明公开了该缓释制剂的体外释药特性及制备方法。